Кабозантиниб и памипариб для лечения прогрессирующих или рефрактерных солидных опухолей

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные распространенные солидные опухоли, рефрактерные к стандартной терапии (SOC); или отсутствие терапии SOC; или отклонил SOC. Во время увеличения дозы пациенты должны иметь один из следующих генетических и патологических признаков, как это определено лабораторией, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинических лабораторий (CLIA):

  • Вредоносная мутация BRCA1 или BRCA2 (зародышевая или соматическая)
  • Суррогатный биомаркер HRD: вредная мутация или делеция MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, генов анемии Фанкони и PTEN, или потеря PTEN с помощью ИГХ, амплификация EMSY и т. д.
• Пациенты в фазе повышения дозы должны иметь заболевание, поддающееся оценке и/или измерению, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Пациенты в фазе увеличения дозы должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 и по крайней мере одно дополнительное поражение, которое может быть биопсировано.
• Возраст пациентов >= 18 лет
• Для женщин детородного возраста (женщин, которые не находились в постменопаузе в течение как минимум одного года или не являются хирургически бесплодными) и всех мужчин, согласие на использование высокоэффективной контрацепции (например, гормональной контрацепции, барьерного устройства или воздержания) до исследования запись на время участия в исследовании и в течение 180 дней после последней дозы исследуемых агентов. Нестерильные мужчины должны избегать донорства спермы на время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемых агентов.
• Количество лейкоцитов >= 2500/мкл, без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл, без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл, без переливания крови (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (верхняя граница нормы) или общий билирубин < 3,0 x ВГН с прямым билирубином = < ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата). )
• Аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST) и щелочная фосфатаза (AKP) = < 3 x ULN. AKP = < 5 x ULN с подтвержденными метастазами в кости (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина > = 45 мл/мин по методу Кокрофта-Голта (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1 мг/мг (=< 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа = < 1 г (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тест протромбинового времени (ПВ)/институционального нормализованного отношения (МНО) или частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) < 1,3 x лабораторная ВГН, если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
• Способность читать и полностью понимать требования исследования, готовность соблюдать все визиты и оценки исследования, а также готовность и способность подписать письменный документ об информированном согласии, одобренный Институциональным контрольным советом (IRB).
• Паллиативная лучевая терапия не применяется к единственным целевым поражениям непосредственно перед или во время исследования.
• Возможность принимать пероральные препараты без мальабсорбции в анамнезе или других хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта или других состояний, которые могут препятствовать соблюдению режима лечения и/или всасыванию исследуемых препаратов.
• Отсутствие предшествующего лечения с одновременным ингибированием PARP и VEGF с ингибированием c-MET или без него (пациенты могут иметь предшествующую терапию, нацеленную только на путь c-MET, VEGF или PARP). Однако предварительное лечение кабозантинибом не допускается.
• Готовы предоставить архивный блок тканей или 10 предметных стекол, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE).

Критерий исключения:

• Любое лечение, предназначенное специально для системного контроля опухоли, назначаемое в течение 3 недель до начала приема исследуемых препаратов, в течение 2 недель, если цитостатические средства вводились еженедельно, в течение 4 недель, если цитостатические средства вводились один раз каждые 3–4 недели, в течение 6 недель для нитрозомочевины или митомицин С, в течение 5 периодов полувыведения для таргетных агентов с периодом полувыведения и фармакодинамическими эффектами продолжительностью < 5 дней (требуется минимум 10 дней), или невозможность восстановления после токсических эффектов любой терапии до начала приема исследуемых препаратов
• Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Неразрешенная токсичность 1-й степени или выше после предшествующей терапии, которая является клинически значимой.
• Больной не может глотать пероральные препараты. Примечание. Пациент может не иметь трубки для чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или получать полное парентеральное питание (ППП).

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

      • Примечание. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения № 6) в течение 6 месяцев. минимум за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата.

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.

    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

      • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.

  • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    • Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)
• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Никакая другая противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная противораковая терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативной местной лучевой терапии]), биологическая терапия или другие новые агенты не должны быть разрешены, пока пациент получает исследуемое лекарство. Пациенты, получающие лечение аналогами ЛГРГ в течение более 6 месяцев, допускаются к участию в исследовании и могут продолжать его по усмотрению исследователя.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после тяжелого хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения. Лептоменингиальный или лимфангитический карциноматоз не допускается.
• Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, прием которых не может быть прекращен по крайней мере в течение 5 периодов полувыведения, если известно, или 14 дней, если неизвестно до 1-го дня дозирования, и приостановил прием. на протяжении всего исследования до 2 недель после последней дозы исследуемого препарата
• Растительные препараты не допускаются на протяжении всего исследования. Эти травяные лекарства включают, но не ограничиваются: зверобой, кава, эфедра (ма хун), гинкго билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Пациенты должны прекратить использование этих растительных препаратов за 5 периодов полувыведения, если они известны, или за 14 дней, если они неизвестны, до первой дозы исследуемого препарата.
• Любая известная гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемых препаратов.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата [QTcf = QT/(RR^0,33); Интервал RR = 60/ЧСС] или врожденный синдром удлиненного интервала QT.

  • Примечание. Если одна электрокардиография (ЭКГ) показывает QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно 3 мин должны быть выполнены в течение 30 мин после первоначальной ЭКГ, и среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF будет использоваться для определения приемлемости
• Беременные или кормящие женщины
• Серьезная активная инфекция на момент включения в исследование или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать исследуемое лечение.
• Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующий активного лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы
• Периферическая невропатия 2 степени или выше
• Вирус иммунодефицита человека, требующий лечения высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) из-за неизвестных лекарственных взаимодействий, или имеющий известный активный гепатит В (например, реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или вирус С (например, вирус гепатита С [HCV] рибонуклеиновый кислота [РНК] [количественно] обнаружена) инфекция: пациенты, у которых в прошлом была активная инфекция вируса гепатита В [HBV] или HCV, но есть признаки элиминации вируса, о чем свидетельствует отрицательная вирусная нагрузка, т. е. неопределяемая ДНК HBV или РНК HCV , будет иметь право
• Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагулянтной терапии или опухоль
• Вакцинация живой вакциной в течение 4 недель после начала лечения