Cabozantinib og Pamiparib til behandling af fremskredne eller refraktære faste tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftede fremskredne solide tumorer, der er modstandsdygtige over for standard-of-care (SOC) terapi; eller ingen SOC-terapi; eller afvist SOC. Under dosisudvidelse skal patienter også have en af ​​følgende genetiske og patologiske egenskaber som defineret i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium:

  • En skadelig BRCA1- eller BRCA2-mutation (kimlinje eller somatisk)
  • En surrogatbiomarkør for HRD: skadelig mutation eller deletion af MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, Fanconi anæmi gener og PTEN, eller tab af PTEN ved IHC, amplifikation af EMSY osv.
• Patienter i dosis-eskaleringsfasen skal have evaluerbar og/eller målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Patienter i dosisudvidelsesfasen skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1 og mindst én yderligere læsion, der kan biopsieres
• Patienter er >= 18 år
• For kvinder i den fødedygtige alder (kvinder, der ikke har været postmenopausale i mindst et år eller ikke er kirurgisk sterile) og alle mænd, aftale om at bruge højeffektiv prævention (f.eks. hormonel prævention, barriereanordning eller afholdenhed) før undersøgelsen indrejse i varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlerne. Ikke-sterile mænd skal undgå sæddonation under undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlerne
• Antal hvide blodlegemer >= 2.500/uL, uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/uL, uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100.000/uL, uden transfusion (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (øvre grænse for normal) eller total bilirubin < 3,0 x ULN med direkte bilirubin =< ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen )
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (AKP) =< 3 x ULN. AKP =< 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 45 ml/min ved Cockcroft-Gault-metoden (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein =< 1 g (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Protrombintid (PT)/institutionel normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN, hvis ikke på terapeutisk antikoagulering (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1
• Evne til at læse og fuldt ud forstå kravene til forsøget, villighed til at overholde alle forsøgsbesøg og vurderinger og vilje og evne til at underskrive et Institutional Review Board (IRB)-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument
• Ingen palliativ strålebehandling leveret til de eneste mållæsioner umiddelbart før eller under undersøgelsen
• Evne til at tage oral medicin uden sygehistorie med malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller andre tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af undersøgelsesmidlerne
• Ingen tidligere behandling med samtidig hæmning af PARP og VEGF med eller uden c-MET-hæmning (patienter kan have tidligere behandling, der kun er målrettet mod c-MET-, VEGF- eller PARP-vejen). Forudgående behandling med cabozantinib er dog ikke tilladt
• Villig til at levere en arkivvævsblok eller 10 formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) objektglas

Ekskluderingskriterier:

• Enhver behandling specifikt til systemisk tumorkontrol givet inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlerne, inden for 2 uger hvis cellegifte blev givet ugentligt, inden for 4 uger hvis cytotoksiske midler blev givet en gang hver 3. til 4. uge, inden for 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C, inden for 5 halveringstider for målrettede midler med halveringstider og farmakodynamiske virkninger, der varer < 5 dage (minimum 10 dage er påkrævet), eller manglende genopretning efter toksiske virkninger af nogen terapi før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlerne
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, gastrointestinal (GI) kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Uløst grad 1 eller højere toksicitet fra tidligere behandling, der er klinisk signifikant
• Patienten har en manglende evne til at sluge oral medicin. Bemærk: Patienten har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN)

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

      • Bemærk: Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium #6) for kl. mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.

    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

      • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  • Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

    • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
    • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
    • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Ingen anden kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling mod kræft, strålebehandling [bortset fra palliativ lokal strålebehandling]), biologisk terapi eller andet nyt middel er tilladt, mens patienten modtager undersøgelsesmedicin. Patienter i LHRH-analog behandling i mere end 6 måneder får adgang til undersøgelsen og kan fortsætte efter investigators skøn
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (herunder strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Leptomeningeal eller lymfangitisk karcinomatose er ikke tilladt
• Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være moderate til stærke hæmmere eller inducere af CYP3A, som ikke kan seponeres i mindst 5 halveringstider, hvis kendt, eller 14 dage, hvis ukendte før dag 1 af dosering, og tilbageholdt gennem hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Urtepræparater er ikke tilladt under hele undersøgelsen. Disse naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: perikon, kava, ephedra (ma hængt), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Patienter bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 5 halveringstider, hvis kendte eller 14 dage, hvis ukendte før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Enhver kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for komponenterne i undersøgelseslægemidlerne

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling [QTcf = QT/(RR^0,33); RR-interval = 60/puls], eller medfødt langt QT-syndrom.

  • Bemærk: Hvis en enkelt elektrokardiografi (EKG) viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at afgøre berettigelse
• Gravide eller ammende kvinder
• Alvorlig aktiv infektion på tidspunktet for studiestart eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage undersøgelsesbehandling
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år forud for første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst
• Grad 2 eller højere perifer neuropati
• Human immundefektvirus, der kræver højaktiv antiretroviral terapi (HAART) behandling på grund af ukendte lægemiddelinteraktioner eller har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller C virus (f.eks. hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre) syre [RNA] [kvantitativ] er påvist) infektion: patienter, der tidligere har haft aktiv hepatitis B-virus [HBV] eller HCV-infektioner, men har tegn på viral clearance som vist ved negativ viral belastning, dvs. ikke-detekterbart HBV-DNA eller HCV-RNA , vil være berettiget
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren
• Vaccination med levende vaccine inden for 4 uger efter behandlingsstart