Cabozantinib e Pamiparib para o Tratamento de Tumores Sólidos Avançados Refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumores sólidos avançados histologicamente confirmados, refratários à terapia padrão de tratamento (SOC); ou nenhuma terapia SOC; ou SOC recusado. Durante a expansão da dose, os pacientes também devem ter uma das seguintes características genéticas e patológicas, conforme definido em um laboratório certificado por Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA):

  • Uma mutação deletéria de BRCA1 ou BRCA2 (germinativa ou somática)
  • Um biomarcador substituto para HRD: mutação deletéria ou deleção de MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, genes de anemia de Fanconi e PTEN, ou perda de PTEN por IHC, amplificação de EMSY, etc.
• Os pacientes na fase de escalonamento de dose devem ter doença avaliável e/ou mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Os pacientes na fase de expansão da dose devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 e pelo menos uma lesão adicional que possa ser biopsiada
• Idade dos pacientes >= 18 anos
• Para mulheres com potencial para engravidar (mulheres que não estão na pós-menopausa há pelo menos um ano ou não são cirurgicamente estéreis) e todos os homens, concordância em usar contracepção altamente eficaz (por exemplo, contracepção hormonal, dispositivo de barreira ou abstinência) antes do estudo entrada durante a participação no estudo e por 180 dias após a última dose dos agentes do estudo. Homens não estéreis devem evitar a doação de esperma durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose dos agentes do estudo
• Contagem de glóbulos brancos >= 2.500/uL, sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL, sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/uL, sem transfusão (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (limite superior do normal) ou bilirrubina total < 3,0 x LSN com bilirrubina direta =< LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo )
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (AKP) = < 3 x LSN. AKP = < 5 x LSN com metástases ósseas documentadas (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada >= 45 mL/min pelo método Cockcroft-Gault (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Razão proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 h = < 1 g (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada institucional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN laboratorial se não estiver em anticoagulação terapêutica (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Capacidade de ler e entender totalmente os requisitos do estudo, disposição para cumprir todas as visitas e avaliações do estudo e disposição e capacidade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)
• Nenhuma radioterapia paliativa administrada nas únicas lesões-alvo imediatamente antes ou durante o estudo
• Capacidade de tomar medicamentos orais sem histórico médico de má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica ou outras condições que possam dificultar a adesão e/ou absorção dos agentes do estudo
• Nenhum tratamento prévio com inibição simultânea de PARP e VEGF com ou sem inibição de c-MET (os pacientes podem ter terapia prévia visando apenas a via c-MET, VEGF ou PARP). No entanto, o tratamento prévio com cabozantinib não é permitido
• Disposto a fornecer um bloco de tecido de arquivo ou 10 lâminas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE)

Critério de exclusão:

• Qualquer tratamento especificamente para controle de tumor sistêmico administrado dentro de 3 semanas antes do início dos medicamentos do estudo, dentro de 2 semanas se agentes citotóxicos forem administrados semanalmente, dentro de 4 semanas se agentes citotóxicos forem administrados uma vez a cada 3 a 4 semanas, dentro de 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C, dentro de 5 meias-vidas para agentes alvo com meias-vidas e efeitos farmacodinâmicos durando < 5 dias (é necessário um mínimo de 10 dias), ou falha na recuperação de efeitos tóxicos de qualquer terapia antes do início das drogas do estudo
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia gastrointestinal (GI), remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• Toxicidade não resolvida de grau 1 ou superior de terapia anterior que é clinicamente significativa
• O paciente tem uma incapacidade de engolir medicamentos orais. Nota: O paciente pode não ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) ou receber nutrição parenteral total (TPN)

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

      • Observação: Indivíduos com diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentar incidental ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão nº 6) por pelo menos pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.

    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

      • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

    • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Nenhuma outra terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal anticancerígena, radioterapia [exceto para radioterapia local paliativa]), terapia biológica ou outro novo agente deve ser permitida enquanto o paciente estiver recebendo a medicação do estudo. Os pacientes em tratamento com análogo de LHRH por mais de 6 meses podem entrar no estudo e podem continuar a critério do investigador
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo. Carcinomatose leptomeníngea ou linfangítica não é permitida
• O paciente teve medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados a fortes do CYP3A que não podem ser descontinuados por pelo menos 5 meias-vidas se conhecidos, ou 14 dias se desconhecidos antes do dia 1 da administração e suspensos ao longo do estudo até 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo
• Preparações à base de ervas não são permitidas durante o estudo. Esses medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: erva de São João, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. Os pacientes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 5 meias-vidas se conhecidas ou 14 dias se desconhecidas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Qualquer hipersensibilidade conhecida ou contraindicação aos componentes dos medicamentos do estudo

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo [QTcf = QT/(RR^0,33); intervalo RR = 60/frequência cardíaca] ou síndrome do QT longo congênito.

  • Nota: Se um único eletrocardiograma (ECG) mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usado para determinar a elegibilidade
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Infecção ativa grave no momento da entrada no estudo ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento do estudo
• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer superficial da bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama
• Neuropatia periférica de grau 2 ou superior
• Vírus da imunodeficiência humana que requer tratamento com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) devido a interações medicamentosas desconhecidas ou tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ribonucléico ácido [RNA] [quantitativo] é detectado) infecção: pacientes que tiveram infecções ativas pelo vírus da hepatite B [HBV] ou HCV no passado, mas têm evidência de eliminação viral, conforme mostrado pela carga viral negativa, ou seja, DNA do HBV ou RNA do HCV indetectáveis , será elegível
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou o tumor
• Vacinação com vacina viva dentro de 4 semanas após o início do tratamento