Cabozantinib og Pamiparib for behandling av avanserte eller refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet avanserte solide svulster som er motstandsdyktige mot standardbehandling (SOC); eller ingen SOC-terapi; eller avslått SOC. Under doseutvidelse må pasienter også ha en av følgende genetiske og patologiske egenskaper som definert i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium:

  • En skadelig BRCA1- eller BRCA2-mutasjon (kimlinje eller somatisk)
  • En surrogatbiomarkør for HRD: skadelig mutasjon eller sletting av MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, Fanconi-anemi-gener og PTEN, eller tap av PTEN av IHC, amplifikasjon av EMSY, etc.
• Pasienter i dose-eskaleringsfasen må ha evaluerbar og/eller målbar sykdom som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Pasienter i doseutvidelsesfasen må ha målbar sykdom per RECIST 1.1 og minst én ekstra lesjon som kan biopsieres
• Pasienter >= 18 år
• For kvinner i fertil alder (kvinner som ikke har vært postmenopausale på minst ett år eller ikke er kirurgisk sterile) og alle menn, avtale om å bruke svært effektiv prevensjon (f.eks. hormonell prevensjon, barriereanordning eller avholdenhet) før studien oppføring for varigheten av studiedeltakelsen og i 180 dager etter siste dose av studiemidlene. Ikke-sterile menn må unngå sæddonasjon i løpet av studien og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemidlene
• Antall hvite blodlegemer >= 2500/uL, uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL, uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Blodplater >= 100 000/uL, uten transfusjon (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (øvre normalgrense), eller total bilirubin < 3,0 x ULN med direkte bilirubin =< ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen )
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (AKP) =< 3 x ULN. AKP =< 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 45 ml/min ved Cockcroft-Gault-metoden (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein =< 1 g (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Protrombintid (PT)/institusjonell normalisert ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN hvis ikke på terapeutisk antikoagulasjon (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1
• Evne til å lese og fullt ut forstå kravene til utprøvingen, vilje til å etterkomme alle prøvebesøk og vurderinger, og vilje og evne til å signere et Institusjonelt vurderingsråd (IRB)-godkjent skriftlig informert samtykkedokument
• Ingen palliativ strålebehandling levert til de eneste mållesjonene umiddelbart før eller under studien
• Evne til å ta orale medisiner uten sykehistorie med malabsorpsjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom, eller andre tilstander som kan hemme etterlevelse og/eller absorpsjon av studiemidlene
• Ingen tidligere behandling med samtidig hemming av PARP og VEGF med eller uten c-MET-hemming (pasienter kan ha tidligere behandling som kun er rettet mot c-MET-, VEGF- eller PARP-veien). Imidlertid er tidligere behandling med cabozantinib ikke tillatt
• Villig til å gi en arkivvevsblokk, eller 10 formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) objektglass

Ekskluderingskriterier:

• Enhver behandling spesifikt for systemisk tumorkontroll gitt innen 3 uker før oppstart av studiemedikamentene, innen 2 uker hvis cellegift ble gitt ukentlig, innen 4 uker hvis cellegift ble gitt en gang hver 3. til 4. uke, innen 6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C, innen 5 halveringstider for målrettede midler med halveringstid og farmakodynamiske effekter som varer < 5 dager (minimum 10 dager er nødvendig), eller manglende restitusjon fra toksiske effekter av noen terapi før oppstart av studiemedikamentene
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, gastrointestinal (GI) kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• Uløst grad 1 eller høyere toksisitet fra tidligere behandling som er klinisk signifikant
• Pasienten har manglende evne til å svelge orale medisiner. Merk: Pasienten har kanskje ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller får total parenteral ernæring (TPN)

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

      • Merk: Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmentell lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #6) for kl. minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

      • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

  • Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

    • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
    • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen
• Ingen annen kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling mot kreft, strålebehandling [bortsett fra palliativ lokal strålebehandling]), biologisk terapi eller andre nye midler skal tillates mens pasienten får studiemedisin. Pasienter på LHRH-analogbehandling i mer enn 6 måneder får delta i studien og kan fortsette etter etterforskerens skjønn
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen. Leptomeningeal eller lymfangitisk karsinomatose er ikke tillatt
• Pasienten har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være moderate til sterke hemmere eller induktorer av CYP3A som ikke kan seponeres minst 5 halveringstider hvis kjent, eller 14 dager hvis ukjent før dag 1 av dosering, og holdt tilbake. gjennom hele studien til 2 uker etter siste dose av studiemedikamentet
• Urtepreparater er ikke tillatt gjennom hele studiet. Disse urtemedisinene inkluderer, men er ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma hengt), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Pasienter bør slutte å bruke disse urtemedisinene 5 halveringstider hvis kjent eller 14 dager hvis ukjent før første dose av studiebehandlingen
• Enhver kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for komponentene i studiemedikamentene

• Korrigert QT-intervall beregnet av Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen [QTcf = QT/(RR^0,33); RR-intervall = 60/puls], eller medfødt lang QT-syndrom.

  • Merk: Hvis en enkelt elektrokardiografi (EKG) viser en QTcF med en absoluttverdi > 500 ms, må ytterligere to EKGer med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt til å avgjøre kvalifisering
• Gravide eller ammende kvinner
• Alvorlig aktiv infeksjon på tidspunktet for studiestart, eller en annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta studiebehandling
• Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst
• Grad 2 eller høyere perifer nevropati
• Humant immunsviktvirus som krever høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) behandling på grunn av ukjente legemiddelinteraksjoner eller har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller C-virus (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre) syre [RNA] [kvantitativ] påvises) infeksjon: pasienter som har hatt aktivt hepatitt B-virus [HBV] eller HCV-infeksjoner tidligere, men har bevis på viral clearance som vist ved negativ viral belastning, dvs. ikke-detekterbart HBV-DNA eller HCV-RNA , vil være kvalifisert
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten
• Vaksinasjon med levende vaksine innen 4 uker etter behandlingsstart