Cabozantinib und Pamiparib zur Behandlung fortgeschrittener oder refraktärer solider Tumoren

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten müssen histologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren vorliegen, die auf die Standardtherapie (SOC) nicht ansprechen. oder keine SOC-Therapie; oder SOC abgelehnt. Während der Dosiserweiterung müssen die Patienten eines der folgenden genetischen und pathologischen Merkmale aufweisen, wie in einem durch Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten Labor definiert:

  • Eine schädliche BRCA1- oder BRCA2-Mutation (Keimbahn oder somatisch)
  • Ein Ersatzbiomarker für HRD: schädliche Mutation oder Deletion der Gene MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, Fanconi-Anämie und PTEN oder Verlust von PTEN durch IHC, Verstärkung von EMSY usw
• Patienten in der Dosissteigerungsphase müssen eine auswertbare und/oder messbare Erkrankung im Sinne der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 haben. Patienten in der Dosiserweiterungsphase müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 und mindestens eine zusätzliche Läsion haben, die biopsiert werden kann
• Patientenalter >= 18 Jahre
• Für Frauen im gebärfähigen Alter (Frauen, die seit mindestens einem Jahr nicht postmenopausal sind oder nicht chirurgisch unfruchtbar sind) und alle Männer: Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (z. B. hormonelle Empfängnisverhütung, Barrierevorrichtung oder Abstinenz) vor der Studie Eintritt für die Dauer der Studienteilnahme und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienwirkstoffe. Nicht sterile Männer müssen während der Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienwirkstoffe auf eine Samenspende verzichten
• Anzahl weißer Blutkörperchen >= 2.500/µL, ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/ul, ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Blutplättchen >= 100.000/ul, ohne Transfusion (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Obergrenze des Normalwerts) oder Gesamtbilirubin < 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin =< ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung). )
• Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (AKP) =< 3 x ULN. AKP =< 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Methode (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) oder 24-Stunden-Urinprotein =< 1 g (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Prothrombinzeit (PT)/institutionelles normalisiertes Verhältnis (INR) oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test < 1,3 x der Labor-ULN, wenn keine therapeutische Antikoagulation erfolgt (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
• Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu lesen und vollständig zu verstehen, Bereitschaft, an allen Testbesuchen und Bewertungen teilzunehmen, und Bereitschaft und Fähigkeit, ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes schriftliches Einverständnisdokument zu unterzeichnen
• Unmittelbar vor oder während der Studie wurde keine palliative Strahlentherapie an den einzigen Zielläsionen durchgeführt
• Fähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente ohne Malabsorption oder andere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder andere Erkrankungen, die die Compliance und/oder Absorption der Studienwirkstoffe beeinträchtigen können
• Keine vorherige Behandlung mit gleichzeitiger Hemmung von PARP und VEGF mit oder ohne c-MET-Hemmung (Patienten erhalten möglicherweise eine vorherige Therapie, die nur auf den c-MET-, VEGF- oder PARP-Signalweg abzielt). Eine vorherige Behandlung mit Cabozantinib ist jedoch nicht zulässig
• Bereit, einen archivierten Gewebeblock oder 10 formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Objektträger bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Jede Behandlung speziell zur systemischen Tumorkontrolle, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation verabreicht wird, innerhalb von 2 Wochen, wenn zytotoxische Mittel wöchentlich verabreicht wurden, innerhalb von 4 Wochen, wenn zytotoxische Mittel alle 3 bis 4 Wochen verabreicht wurden, innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C, innerhalb von 5 Halbwertszeiten für zielgerichtete Wirkstoffe mit Halbwertszeiten und pharmakodynamischen Wirkungen von < 5 Tagen (mindestens 10 Tage sind erforderlich) oder keine Erholung von toxischen Wirkungen einer Therapie vor Beginn der Studienmedikamente
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, Magen-Darm-Operation (GI), Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation haben. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer früheren Operation sind nicht teilnahmeberechtigt
• Ungelöste Toxizität Grad 1 oder höher aus einer früheren Therapie, die klinisch bedeutsam ist
• Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken. Hinweis: Der Patient verfügt möglicherweise nicht über eine perkutane endoskopische Gastrostomiesonde (PEG) oder erhält keine vollständige parenterale Ernährung (TPN).

• Der Proband leidet an einer unkontrollierten, erheblichen zwischenzeitlichen oder kürzlich aufgetretenen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, der folgenden Erkrankungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung.

    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder anderes ischämisches Ereignis oder thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

      • Hinweis: Probanden mit der Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen Lungenembolie (LE) oder tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb von 6 Monaten werden zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6) für mindestens 1 Jahr behandelt werden mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Der Proband hat Hinweise auf einen in den Gastrointestinaltrakt eindringenden Tumor, eine aktive Magengeschwürerkrankung, eine entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Verstopfung des Pankreasgangs oder des Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs.

    • Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

      • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.

  • Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

    • Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere schwere Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Während der Patient Studienmedikation erhält, ist keine andere Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, hormonelle Krebstherapie, Strahlentherapie [außer palliative lokale Strahlentherapie]), biologische Therapie oder andere neuartige Wirkstoffe zulässig. Patienten, die länger als 6 Monate mit einem LHRH-Analogon behandelt werden, dürfen an der Studie teilnehmen und können diese nach Ermessen des Prüfarztes fortsetzen
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden angemessen mit Strahlentherapie und/oder einer Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer schweren Strahlentherapie stabil Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation haben. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein. Eine leptomeningeale oder lymphangitische Karzinomatose ist nicht zulässig
• Der Patient hatte verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder andere Produkte, von denen bekannt ist, dass sie mäßige bis starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind und die nicht mindestens 5 Halbwertszeiten, sofern bekannt, oder 14 Tage, sofern nicht bekannt, vor dem ersten Tag der Dosierung abgesetzt und zurückgehalten werden dürfen während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Kräuterpräparate sind während der gesamten Studie nicht erlaubt. Zu diesen pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Hung), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Patienten sollten die Einnahme dieser pflanzlichen Medikamente 5 Halbwertszeiten (falls bekannt) oder 14 Tage (falls unbekannt) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abbrechen
• Jede bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber den Bestandteilen der Studienmedikamente

• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung [QTcf = QT/(RR^0,33); RR-Intervall = 60/Herzfrequenz] oder angeborenes langes QT-Syndrom.

  • Hinweis: Wenn eine einzelne Elektrokardiographie (EKG) einen QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei zusätzliche EKGs im Abstand von etwa 3 Minuten durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF ermittelt werden wird zur Feststellung der Anspruchsberechtigung herangezogen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Schwerwiegende aktive Infektion zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder eine andere schwerwiegende Grunderkrankung, die die Fähigkeit des Patienten, eine Studienbehandlung zu erhalten, beeinträchtigen würde
• Jede andere aktive bösartige Erkrankung zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung oder die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die offensichtlich geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust
• Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher
• Humanes Immundefizienzvirus, das aufgrund unbekannter Arzneimittelwechselwirkungen eine Behandlung mit einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) erfordert oder bekannte aktive Hepatitis-B-Viren (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder C-Viren (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV]-Ribonukleinsäure) aufweist Säure-[RNA] [quantitativ] wird nachgewiesen) Infektion: Patienten, die in der Vergangenheit aktive Hepatitis-B-Virus-[HBV]- oder HCV-Infektionen hatten, aber Hinweise auf eine virale Clearance haben, was sich in einer negativen Viruslast zeigt, d. h. nicht nachweisbare HBV-DNA oder HCV-RNA , wird förderfähig sein
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung

• Gleichzeitige Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den lokal geltenden Richtlinien) und niedrig dosierten Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
  • Therapeutische Dosen von NMH oder Antikoagulation mit den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans erhalten, ohne dass klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen auftreten Antikoagulationsschema oder der Tumor
• Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn