Cabozantinib en Pamiparib voor de behandeling van vergevorderde of refractaire solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde gevorderde solide tumoren hebben die ongevoelig zijn voor standaardbehandeling (SOC-therapie); of geen SOC-therapie; of afgewezen SOC. Tijdens dosisuitbreiding moeten patiënten ook een van de volgende genetische en pathologische kenmerken hebben, zoals gedefinieerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium:

  • Een schadelijke BRCA1- of BRCA2-mutatie (kiemlijn of somatisch)
  • Een surrogaatbiomarker voor HRD: schadelijke mutatie of deletie van MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, Fanconi-bloedarmoedegenen en PTEN, of verlies van PTEN door IHC, amplificatie van EMSY, enz.
• Patiënten in de dosis-escalatiefase moeten een evalueerbare en/of meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Patiënten in de dosisuitbreidingsfase moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 en ten minste één extra laesie waarvan een biopsie kan worden genomen
• Patiënten leeftijd >= 18 jaar
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (vrouwen die al minstens een jaar niet postmenopauzaal zijn of niet chirurgisch onvruchtbaar zijn) en alle mannen, toestemming om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (bijv. hormonale anticonceptie, barrièreapparaat of onthouding) voorafgaand aan het onderzoek inschrijving voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de studiemiddelen. Niet-steriele mannen moeten spermadonatie vermijden voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiemiddelen
• Aantal witte bloedcellen >= 2.500/uL, zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/uL, zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dL (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL, zonder transfusie (binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (bovengrens van normaal), of totaal bilirubine < 3,0 x ULN met directe bilirubine =< ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling )
• Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (AKP) =< 3 x ULN. AKP =< 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 45 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-methode (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumalbumine >= 2,8 g/dL (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit =< 1 g (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Protrombinetijd (PT)/institutionele genormaliseerde ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x de laboratorium-ULN indien niet op therapeutische antistolling (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1
• Vermogen om de vereisten van het onderzoek te lezen en volledig te begrijpen, bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksbezoeken en beoordelingen, en bereidheid en vermogen om een ​​door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Er werd geen palliatieve radiotherapie toegediend aan de enige doellaesies direct voor of tijdens het onderzoek
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen zonder medische voorgeschiedenis van malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen, of andere aandoeningen die therapietrouw en/of absorptie van de studiemiddelen kunnen belemmeren
• Geen eerdere behandeling met gelijktijdige remming van PARP en VEGF met of zonder c-MET-remming (patiënten kunnen eerdere therapie hebben gehad die alleen gericht is op de c-MET-, VEGF- of PARP-route). Voorafgaande behandeling met cabozantinib is echter niet toegestaan
• Bereid om een ​​gearchiveerd weefselblok of 10 in formaline gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) objectglaasjes te verstrekken

Uitsluitingscriteria:

• Elke behandeling specifiek voor systemische tumorcontrole gegeven binnen 3 weken voor de start van de onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 2 weken als cytotoxische middelen wekelijks werden gegeven, binnen 4 weken als cytotoxische middelen eens in de 3 tot 4 weken werden gegeven, binnen 6 weken voor nitrosourea of mitomycine C, binnen 5 halfwaardetijden voor gerichte middelen met halfwaardetijden en farmacodynamische effecten die < 5 dagen aanhouden (minimaal 10 dagen is vereist), of niet herstellen van toxische effecten van enige therapie vóór aanvang van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale (GI) operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• Onopgeloste graad 1 of hogere toxiciteit van eerdere therapie die klinisch significant is
• Patiënt heeft een onvermogen om orale medicatie door te slikken. Opmerking: de patiënt heeft mogelijk geen percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde of ontvangt totale parenterale voeding (TPN)

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

      • Opmerking: proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium #6) voor ten minste minstens 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.

    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

      • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  • Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

    • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Geen enkele andere antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, hormonale antikankertherapie, radiotherapie [behalve palliatieve lokale radiotherapie]), biologische therapie of ander nieuw middel mag worden toegestaan ​​terwijl de patiënt studiemedicatie krijgt. Patiënten die langer dan 6 maanden met een LHRH-analoog worden behandeld, mogen deelnemen aan het onderzoek en mogen doorgaan naar goeddunken van de onderzoeker
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Leptomeningeale of lymfangitische carcinomatose is niet toegestaan
• Patiënt heeft voorgeschreven of niet-voorgeschreven geneesmiddelen of andere producten gehad waarvan bekend is dat ze matige tot sterke CYP3A-remmers of -inductoren zijn die niet kunnen worden stopgezet ten minste 5 halfwaardetijden indien bekend, of 14 dagen indien onbekend voorafgaand aan dag 1 van dosering, en onthouden tijdens het onderzoek tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Kruidenpreparaten zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan. Deze kruidenmedicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto en ginseng. Patiënten moeten stoppen met het gebruik van deze kruidengeneesmiddelen 5 halfwaardetijden indien bekend of 14 dagen indien onbekend voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Elke bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor de componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen

• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling [QTcf = QT/(RR^0,33); RR-interval = 60/hartslag], of congenitaal lang QT-syndroom.

  • Opmerking: Als een enkele elektrocardiografie (ECG) een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na het eerste ECG twee extra ECG's worden gemaakt met intervallen van ongeveer 3 minuten, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Ernstige actieve infectie op het moment van deelname aan het onderzoek, of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om een ​​onderzoeksbehandeling te krijgen zou belemmeren
• Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst
• Graad 2 of hoger perifere neuropathie
• Humaan immunodeficiëntievirus dat behandeling met zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) vereist vanwege onbekende geneesmiddelinteracties of waarvan bekend is dat het hepatitis B- (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of C-virus (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur) zuur [RNA] [kwantitatief] wordt gedetecteerd) infectie: patiënten die in het verleden actieve hepatitis B-virus [HBV]- of HCV-infecties hebben gehad, maar bewijs hebben van virale klaring, zoals blijkt uit een negatieve virale belasting, d.w.z. niet-detecteerbaar HBV-DNA of HCV-RNA , in aanmerking komen
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor
• Vaccinatie met levend vaccin binnen 4 weken na start van de behandeling