Kabozantinib és pamiparib előrehaladott vagy tűzálló szilárd daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt, előrehaladott szolid tumorokkal kell rendelkezniük, amelyek nem reagálnak a standard gondozási (SOC) terápiára; vagy nincs SOC terápia; vagy elutasította a SOC-t. A dózisnövelés során a betegeknek rendelkezniük kell az alábbi genetikai és kóros jellemzők egyikével, a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumban meghatározottak szerint:

  • Káros BRCA1 vagy BRCA2 mutáció (csíravonal vagy szomatikus)
  • A HRD helyettesítő biomarkere: MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, Fanconi vérszegénység gének és PTEN káros mutációja vagy deléciója, vagy a PTEN elvesztése IHC miatt, EMSY amplifikációja stb.
• A dózisemelési fázisban lévő betegeknek értékelhető és/vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1. A dózisnövelési fázisban lévő betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint, és legalább egy további lézióval kell rendelkezniük, amelyből biopsziát lehet venni
• A betegek életkora >= 18 év
• Fogamzóképes korú nők (olyan nők, akik legalább egy éve nem voltak posztmenopauzában, vagy nem műtétileg sterilek) és minden férfi esetében a vizsgálat előtt bele kell állapodni a rendkívül hatékony fogamzásgátlás (pl. hormonális fogamzásgátlás, barrier eszköz vagy absztinencia) alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel idejére és a vizsgálati szerek utolsó adagját követő 180 napig. A nem steril hímeknek kerülniük kell a spermaadást a vizsgálat időtartama alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati szer utolsó adagja után.
• Fehérvérsejtszám >= 2500/uL, granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL, granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/uL, transzfúzió nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Teljes bilirubin = < 1,5 x a normál felső határ (ULN) (a normál felső határ), vagy összbilirubin < 3,0 x ULN direkt bilirubin mellett = < ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül )
• Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (AKP) =<3 x ULN. AKP =<5 x ULN dokumentált csontmetasztázisokkal (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance >= 45 ml/perc a Cockcroft-Gault módszerrel (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás vizeletfehérje =< 1 g (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Protrombin idő (PT)/intézményi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa, ha nem kapnak terápiás véralvadásgátlót (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van
• Képesség a vizsgálat követelményeinek elolvasására és teljes megértésére, hajlandóság az összes vizsgálati látogatásnak és értékelésnek való megfelelésre, valamint hajlandóság és képesség egy intézményi felülvizsgálati bizottság (IRB) által jóváhagyott, írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.
• Közvetlenül a vizsgálat előtt vagy alatt nem végeztek palliatív sugárterápiát az egyetlen céllézióban
• Képes orális gyógyszerek szedésére anélkül, hogy a kórelőzményében felszívódási zavar vagy más krónikus gyomor-bélrendszeri betegség szerepelt volna, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek akadályozhatják a vizsgálati szerek megfelelőségét és/vagy felszívódását
• Nincs előzetes kezelés a PARP és a VEGF egyidejű gátlásával c-MET gátlással vagy anélkül (a betegek előzetes kezelésben részesülhetnek, amely csak a c-MET, VEGF vagy PARP útvonalat célozza meg). Az előzetes kabozantinib-kezelés azonban nem megengedett
• Készen áll rendelkezésre egy archív szövetblokk vagy 10 formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen, kifejezetten szisztémás tumorkontrollra irányuló kezelés, amelyet a vizsgált gyógyszerek megkezdése előtt 3 héten belül, 2 héten belül, ha citotoxikus szereket adnak hetente, 4 héten belül, ha citotoxikus szereket adnak 3-4 hetente egyszer, 6 héten belül nitrozoureák esetén, ill. mitomicin C, 5 felezési időn belül olyan célzott szerek esetében, amelyek felezési ideje és farmakodinámiás hatása 5 napnál rövidebb (legalább 10 nap szükséges), vagy nem gyógyulnak fel bármely terápia toxikus hatásai a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt
• Csontáttétek sugárkezelése a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül, vagy bármilyen más sugárterápia 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe
• Nagyobb műtétek (pl. laparoszkópos nefrektómia, gyomor-bélrendszeri (GI) műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• Megoldatlan 1-es vagy magasabb fokozatú toxicitás a korábbi kezelésből, amely klinikailag jelentős
• A beteg nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket. Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a beteg nem rendelkezik perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) szondával, vagy teljes parenterális táplálásban (TPN) részesül.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
    • Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.

    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

      • Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális tüdőembóliát (PE) vagy mélyvénás trombózist (DVT) diagnosztizáltak, engedélyezettek, ha stabilak, tünetmentesek, és stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelik (lásd a 6. kizárási feltételt) legalább 1 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt.

  • Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

    • Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás.

    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

      • Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

  • Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

    • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
    • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
    • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C)
• Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül
• Egyéb rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, hormonális rákellenes terápia, sugárterápia [kivéve a palliatív helyi sugárkezelést]), biológiai terápia vagy más új szer alkalmazása nem megengedett, amíg a beteg vizsgálati gyógyszert kap. A több mint 6 hónapja LHRH analóg kezelésben részesülő betegek beléphetnek a vizsgálatba, és a vizsgálatot végző személy belátása szerint folytathatják.
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a sugárkezelést követően legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés első adagja előtt, vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyos betegség után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagja idején. Leptomeningealis vagy lymphangiticus carcinomatosis nem megengedett
• A beteg vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszereket vagy más olyan termékeket kapott, amelyekről ismert, hogy a CYP3A mérsékelten vagy erős inhibitorai vagy induktorai, és amelyek adását nem lehet megszakítani legalább 5 felezési idővel, ha ismert, vagy 14 nappal, ha nem ismert, az adagolás 1. napja előtt, és visszatartják. a vizsgálat során a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 2 hétig
• A gyógynövénykészítmények a vizsgálat teljes ideje alatt nem megengedettek. Ezek a növényi gyógyszerek közé tartoznak, de nem kizárólagosan: orbáncfű, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandroszteron (DHEA), yohimbe, fűrészpálma és ginzeng. A betegeknek abba kell hagyniuk ezeknek a gyógynövénykészítményeknek a használatát 5 felezési idővel, ha ismert, vagy 14 nappal, ha ismeretlen, a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Bármilyen ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat a vizsgált gyógyszerek összetevőivel szemben

• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül [QTcf = QT/(RR^0,33); RR intervallum = 60/pulzusszám], vagy veleszületett hosszú QT-szindróma.

  • Megjegyzés: Ha az egyszeri elektrokardiográfia (EKG) 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül két további EKG-t kell végezni, körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát. a jogosultság megállapításához fogják használni
• Terhes vagy szoptató nők
• Súlyos aktív fertőzés a vizsgálatba való belépéskor, vagy más súlyos alapbetegség, amely rontja a beteg képességét a vizsgálati kezelésben részesülni
• Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőr rák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ
• 2. vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia
• Humán immunhiány vírus, amely nagyon aktív antiretrovirális terápiát (HAART) igényel ismeretlen gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt, vagy ismerten aktív hepatitis B (például hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy C vírus (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav) savas [RNS] [kvantitatív] kimutatható) fertőzés: olyan betegek, akiknek a múltban aktív hepatitis B vírus [HBV] vagy HCV fertőzése volt, de a negatív vírusterhelés alapján kimutatható a vírus clearance-e, azaz a HBV DNS vagy HCV RNS nem mutatható ki. , jogosult lesz
• Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (például dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknek nincs ismert agyi metasztázisuk, és akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szednek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat
• Élő vakcinával történő oltás a kezelés megkezdését követő 4 héten belül