Cabozantinib et pamiparib pour le traitement des tumeurs solides avancées ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des tumeurs solides avancées histologiquement confirmées réfractaires au traitement standard de soins (SOC); ou pas de thérapie SOC ; ou refusé SOC. Pendant l'expansion de la dose, les patients doivent également présenter l'une des caractéristiques génétiques et pathologiques suivantes, telles que définies dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) :

  • Une mutation BRCA1 ou BRCA2 délétère (germinale ou somatique)
  • Un biomarqueur de substitution pour HRD : mutation délétère ou délétion des gènes MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, anémie de Fanconi et PTEN, ou perte de PTEN par IHC, amplification de EMSY, etc.
• Les patients en phase d'escalade de dose doivent avoir une maladie évaluable et/ou mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1. Les patients en phase d'expansion de la dose doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 et au moins une lésion supplémentaire qui peut être biopsiée
• Âge des patients> = 18 ans
• Pour les femmes en âge de procréer (femmes qui ne sont pas ménopausées depuis au moins un an ou qui ne sont pas chirurgicalement stériles) et tous les hommes, accord pour utiliser une contraception hautement efficace (par exemple, contraception hormonale, dispositif de barrière ou abstinence) avant l'étude entrée pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose des agents de l'étude. Les hommes non stériles doivent éviter le don de sperme pendant la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose des agents de l'étude
• Nombre de globules blancs > 2 500/uL, sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/uL, sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Hémoglobine > = 9 g/dL (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Plaquettes > = 100 000/uL, sans transfusion (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (limite supérieure de la normale), ou bilirubine totale < 3,0 x LSN avec bilirubine directe = < LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude )
• Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (AKP) = < 3 x LSN. AKP = < 5 x LSN avec métastases osseuses documentées (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 45 mL/min par la méthode Cockcroft-Gault (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Albumine sérique > 2,8 g/dL (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 h = < 1 g (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé institutionnel (INR) ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN de laboratoire s'il n'y a pas d'anticoagulation thérapeutique (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
• Capacité à lire et à comprendre pleinement les exigences de l'essai, volonté de se conformer à toutes les visites et évaluations de l'essai, et volonté et capacité de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par l'Institutional Review Board (IRB)
• Aucune radiothérapie palliative délivrée aux seules lésions cibles immédiatement avant ou pendant l'étude
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale sans antécédents médicaux de malabsorption ou d'autres maladies gastro-intestinales chroniques, ou d'autres conditions pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption des agents de l'étude
• Aucun traitement antérieur avec inhibition simultanée de PARP et VEGF avec ou sans inhibition de c-MET (les patients peuvent avoir un traitement antérieur ciblant uniquement la voie c-MET, VEGF ou PARP). Cependant, un traitement préalable par cabozantinib n'est pas autorisé
• Disposé à fournir un bloc de tissus d'archives ou 10 lames fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE)

Critère d'exclusion:

• Tout traitement spécifiquement pour le contrôle systémique des tumeurs administré dans les 3 semaines précédant le début des médicaments à l'étude, dans les 2 semaines si des agents cytotoxiques ont été administrés chaque semaine, dans les 4 semaines si des agents cytotoxiques ont été administrés une fois toutes les 3 à 4 semaines, dans les 6 semaines pour les nitrosourées ou mitomycine C, dans les 5 demi-vies pour les agents ciblés avec des demi-vies et des effets pharmacodynamiques d'une durée < 5 jours (un minimum de 10 jours est requis), ou incapacité à se remettre des effets toxiques de tout traitement avant le début des médicaments à l'étude
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale (GI), ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Toxicité de grade 1 ou plus non résolue d'un traitement antérieur qui est cliniquement significative
• Le patient a une incapacité à avaler des médicaments oraux. Remarque : Le patient peut ne pas avoir de tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) ou recevoir une nutrition parentérale totale (TPN)

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

      • Remarque : Les sujets ayant reçu un diagnostic d'embolie pulmonaire (EP) sous-segmentaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) fortuite dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion 6) pendant au moins moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.

    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

      • Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

  • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

    • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Aucune autre thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie anticancéreuse hormonale, radiothérapie [à l'exception de la radiothérapie locale palliative]), thérapie biologique ou autre agent nouveau ne doit être autorisée pendant que le patient reçoit le médicament à l'étude. Les patients sous traitement analogue de la LHRH pendant plus de 6 mois sont autorisés à participer à l'étude et peuvent continuer à la discrétion de l'investigateur
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude. La carcinose leptoméningée ou lymphangitique n'est pas autorisée
• Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés à puissants du CYP3A qui ne peuvent pas être interrompus au moins 5 demi-vies si elles sont connues, ou 14 jours si elles sont inconnues avant le jour 1 de l'administration, et retenues tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les préparations à base de plantes ne sont pas autorisées tout au long de l'étude. Ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma hung), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les patients doivent arrêter d'utiliser ces médicaments à base de plantes 5 demi-vies si elles sont connues ou 14 jours si elles ne sont pas connues avant la première dose du traitement à l'étude
• Toute hypersensibilité ou contre-indication connue aux composants des médicaments à l'étude

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude [QTcf = QT/(RR^0,33) ; intervalle RR = 60/fréquence cardiaque], ou syndrome du QT long congénital.

  • Remarque : Si un seul électrocardiogramme (ECG) montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour le QTcF servira à déterminer l'admissibilité
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Infection active grave au moment de l'entrée à l'étude, ou autre condition médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement de l'étude
• Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que la peau basale ou épidermoïde cancer, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein
• Neuropathie périphérique de grade 2 ou plus
• Virus de l'immunodéficience humaine nécessitant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) en raison d'interactions médicamenteuses inconnues ou ayant une hépatite B active connue (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou un virus C (par exemple, virus de l'hépatite C [VHC] acide [ARN] [quantitatif] est détecté) infection : patients qui ont eu des infections actives par le virus de l'hépatite B [VHB] ou le VHC dans le passé, mais qui présentent des signes de clairance virale comme le montre une charge virale négative, c'est-à-dire un ADN du VHB ou un ARN du VHC indétectable , sera éligible
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur
• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 4 semaines suivant le début du traitement