난치성 고형 종양의 진행성 치료를 위한 카보잔티닙 및 파미파립

포함 기준:

• 환자는 표준 치료(SOC) 요법에 반응하지 않는 조직학적으로 확인된 진행성 고형 종양이 있어야 합니다. 또는 SOC 요법 없음; 또는 거부된 SOC. 용량 확장 중에 환자는 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 실험실에서 정의한 다음과 같은 유전적 및 병리학적 특징 중 하나를 가져야 합니다.

  • 해로운 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이(배선 또는 체세포)
  • HRD의 대리 바이오마커: MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, Fanconi 빈혈 유전자 및 PTEN의 유해한 돌연변이 또는 결실, 또는 IHC에 의한 PTEN의 소실, EMSY의 증폭 등
• 용량 증량 단계의 환자는 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 1.1에 정의된 평가 및/또는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 용량 확장 단계의 환자는 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 하며 생검이 가능한 추가 병변이 하나 이상 있어야 합니다.
• 환자 연령 >= 18세
• 가임 여성(최소한 1년 동안 폐경기가 아니거나 외과적으로 불임이 아닌 여성) 및 모든 남성의 경우, 연구 전에 매우 효과적인 피임법(예: 호르몬 피임법, 장벽 장치 또는 금욕)을 사용하는 데 동의 연구 참여 기간 및 연구 제제의 마지막 투여 후 180일 동안 입력. 불임 남성은 연구 기간 동안 그리고 연구 물질의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 정자 기증을 피해야 합니다.
• 백혈구 수 >= 2,500/uL, 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음(연구 치료 첫 투여 전 14일 이내)
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1,500/uL, 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음(연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내)
• 헤모글로빈 >= 9g/dL(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 혈소판 >= 100,000/uL, 수혈 없이(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 정상 상한치(ULN)(정상 상한치), 또는 잘 기록된 길버트 증후군이 있는 환자의 총 빌리루빈 < 3.0 x ULN 및 직접 빌리루빈 =< ULN(연구 치료의 첫 번째 투여 전 14일 이내) )
• 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알칼리 포스파타제(AKP) =< 3 x ULN. AKP = < 5 x ULN 문서화된 뼈 전이(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 혈청 크레아티닌 = < 1.5 x ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율 >= Cockcroft-Gault 방법에 의한 45mL/분(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 혈청 알부민 >= 2.8g/dL(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) =< 1mg/mg(=< 113.2mg/mmol), 또는 24시간 소변 단백질 =< 1g(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 프로트롬빈 시간(PT)/기관 정규화 비율(INR) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 < 1.3 x 실험실 ULN 치료적 항응고 요법을 받고 있지 않은 경우(연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내)
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0:1
• 시험의 요구 사항을 읽고 완전히 이해할 수 있는 능력, 모든 시험 방문 및 평가를 준수할 의지, IRB(Institutional Review Board) 승인 서면 동의서에 서명할 의지와 능력
• 연구 직전 또는 연구 중에 유일한 표적 병변에 완화 방사선 요법이 전달되지 않음
• 흡수 장애 또는 기타 만성 위장병 또는 연구 제제의 순응 및/또는 흡수를 방해할 수 있는 기타 상태의 병력 없이 경구 약물을 복용할 수 있는 능력
• c-MET 억제 여부에 관계없이 PARP 및 VEGF의 동시 억제를 통한 이전 치료 없음(환자는 c-MET, VEGF 또는 PARP 경로만을 대상으로 하는 이전 치료를 받았을 수 있음). 그러나 카보잔티닙 사전 치료는 허용되지 않습니다.
• 보관 조직 블록 또는 10개의 FFPE(포르말린 고정 파라핀 포매) 슬라이드를 기꺼이 제공합니다.

제외 기준:

• 연구 약물 시작 전 3주 이내에, 세포독성제를 매주 투여한 경우 2주 이내, 세포독성제를 3~4주마다 한 번씩 투여한 경우 4주 이내, 니트로소우레아 또는 미토마이신 C, 반감기 및 약력학적 효과가 5일 미만(최소 10일 필요) 지속되는 표적 제제의 경우 5 반감기 이내(최소 10일 필요)
• 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 방사선 요법. 연구 치료의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 주요 수술(예: 복강경 신장 절제술, 위장(GI) 수술, 뇌 전이의 제거 또는 생검). 연구 치료제의 첫 투여 전 10일 이내의 경미한 수술. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 임상적으로 유의미한 선행 요법으로부터 해결되지 않은 1등급 이상의 독성
• 환자는 경구 약물을 삼킬 수 없습니다. 참고: 환자에게 경피 내시경 위루술(PEG) 튜브가 없거나 총 비경구 영양(TPN)을 받고 있지 않을 수 있습니다.

• 피험자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

  • 심혈관 장애:

    • 울혈성 심부전 New York Heart Association 클래스 3 또는 4, 불안정 협심증, 심각한 심장 부정맥.
    • 조절되지 않는 고혈압은 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 140mmHg 수축기 또는 > 90mmHg 확장기로 정의됩니다.

    • 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근 경색(MI) 또는 기타 허혈성 사건 또는 혈전색전증 사건(예: 심부 정맥 혈전증, 폐색전증)이 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내.

      • 참고: 6개월 이내에 우발적, 세분절 폐색전증(PE) 또는 심부 정맥 혈전증(DVT) 진단을 받은 피험자는 안정적이고 무증상이며 허용된 항응고제의 안정적인 용량(제외 기준 #6 참조)으로 치료받은 경우 허용됩니다. 연구 치료제의 첫 투여 전 최소 1주일.

  • 천공 또는 누공 형성 위험이 높은 질환을 포함한 위장관(GI) 장애:

    • 대상체는 위장관을 침범하는 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증후성 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염, 췌관 또는 총담관의 급성 폐색의 증거가 있거나, 또는 위 출구 막힘.

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내의 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄 또는 복강 내 농양.

      • 참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다.

  • 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애.

    • 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절.
    • 비보상/증상성 갑상선기능저하증.
    • 중등도에서 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 C)
• 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml)의 적혈구의 객혈, 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 12주 이내에 유의한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력
• 다른 항암 요법(화학 요법, 면역 요법, 호르몬 항암 요법, 방사선 요법[완화 국소 방사선 요법 제외]), 생물학적 요법 또는 기타 새로운 제제는 환자가 연구 약물을 받는 동안 허용되지 않습니다. 6개월 이상 동안 LHRH 유사 치료를 받는 환자는 연구에 참여할 수 있으며 연구자의 재량에 따라 계속할 수 있습니다.
• 방사선 요법 및/또는 수술(방사선 수술 포함)로 적절하게 치료되지 않고 방사선 요법 후 첫 번째 연구 치료 투여 전 최소 4주 동안 또는 주요 치료 후 첫 번째 연구 치료 투여 전 최소 4주 동안 안정되지 않은 알려진 뇌 전이 또는 두개골 경막외 질환 수술(예: 뇌 전이의 제거 또는 생검). 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 적격 피험자는 신경학적으로 무증상이어야 하며 연구 치료의 첫 번째 투여 시점에 코르티코스테로이드 치료를 받지 않아야 합니다. 연수막 또는 림프관 암종증은 허용되지 않습니다.
• 환자는 처방약 또는 비처방약 또는 중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제로 알려진 기타 제품을 복용했으며, 알려진 경우 최소 5 반감기(알려진 경우), 또는 알려지지 않은 경우 14일 동안 투약 1일 전에 중단하고 보류했습니다. 연구 약물의 마지막 투여 후 2주까지 연구 내내
• 약초 제제는 연구 내내 허용되지 않습니다. 이러한 허브 약물에는 St. John's wort, kava, ephedra(ma hang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone(DHEA), yohimbe, saw palmetto 및 인삼이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다. 환자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 알려진 경우 반감기 5일 또는 알려지지 않은 경우 14일 동안 이러한 약초 약물 사용을 중단해야 합니다.
• 연구 약물의 구성 요소에 대한 모든 알려진 과민성 또는 금기

• Fridericia 공식(QTcF)으로 계산한 수정된 QT 간격 > 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내에 심전도(ECG)당 500ms[QTcf = QT/(RR^0.33); RR 간격 = 60/심박수] 또는 선천성 긴 QT 증후군.

  • 참고: 단일 심전도(ECG)에서 절대값 > 500ms의 QTcF가 표시되면 초기 ECG 후 30분 이내에 약 3분 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 번의 연속 결과의 평균은 자격을 결정하는 데 사용됩니다.
• 임산부 또는 모유 수유 중인 여성
• 연구 참여 시 심각한 활동성 감염 또는 연구 치료를 받는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 다른 심각한 기본 의학적 상태
• 기저 또는 편평 세포 피부와 같이 명백하게 완치된 국소 치료 가능한 암을 제외하고, 활성 치료를 필요로 하는 연구 치료의 첫 번째 투여 전 3년 이내에 다른 악성 종양의 진단 또는 첫 번째 연구 치료 투여 시점의 기타 활성 악성 종양 암, 표재성 방광암 또는 전립선, 자궁경부 또는 유방의 제자리 암종
• 2등급 이상의 말초신경병증
• 알려지지 않은 약물-약물 상호작용으로 인해 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART) 치료가 필요한 인간 면역결핍 바이러스 또는 활동성 B형 간염(예: B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성) 또는 C 바이러스(예: C형 간염 바이러스[HCV] 리보핵 산 [RNA] [정량적]이 검출됨) 감염: 과거에 활동성 B형 간염 바이러스[HBV] 또는 HCV 감염이 있었지만 음의 바이러스 부하, 즉 검출할 수 없는 HBV DNA 또는 HCV RNA로 표시되는 바이러스 제거의 증거가 있는 환자 , 자격이 있습니다
• 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변. 공동화 폐 병변(들) 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후

• 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), 직접 인자 Xa 억제제 베트릭사반 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 병용 항응고제. 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

  • 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용.
  • 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 항응고제를 복용하고 있는 알려진 뇌 전이가 없는 피험자에서 임상적으로 유의한 출혈 합병증 없이 LMWH의 치료 용량 또는 직접 인자 Xa 억제제 리바록사반, 에독사반 또는 아픽사반을 사용한 항응고제 항응고 요법 또는 종양
• 치료 시작 4주 이내에 생백신으로 접종