Kabosantinibi ja pamiparibi pitkälle edenneiden ja tulenkestävän kiinteiden kasvainten hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti varmistetut edenneet kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä normaalihoitoa (SOC). tai ei SOC-terapiaa; tai kieltäytyi SOC:sta. Annoksen laajentamisen aikana potilailla on oltava myös jokin seuraavista geneettisistä ja patologisista ominaisuuksista, jotka on määritelty myös CLIA-sertifioidussa laboratoriossa:

  • Haitallinen BRCA1- tai BRCA2-mutaatio (idulinja tai somaattinen)
  • HRD:n korvikebiomarkkeri: MRE11-, RAD50-, NBS1-, ATM-, ATR-, CHEK1-, CHEK2-, PALB2-, ARID1A-, Fanconi-anemiageenien ja PTEN:n haitallinen mutaatio tai deleetio, tai PTEN:n menetys IHC:n vaikutuksesta, EMSY:n monistuminen jne.
• Annoksen korotusvaiheessa olevilla potilailla on oltava arvioitava ja/tai mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerit (RECIST) 1.1. Annoslaajennusvaiheessa olevilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan ja vähintään yksi lisäleesio, josta voidaan ottaa biopsia
• Potilaiden ikä >= 18 vuotta
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (naiset, jotka eivät ole olleet postmenopausaalisilla vähintään vuoden ajan tai eivät ole kirurgisesti steriilejä) ja kaikki miehet, suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (esim. hormonaalista ehkäisyä, estelaitetta tai raittiutta) ennen tutkimusta tutkimukseen osallistumisen ajaksi ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimusaineiden annoksen jälkeen. Ei-steriilien miesten on vältettävä siittiöiden luovuttamista tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimusaineiden annoksen jälkeen
• Valkosolujen määrä >= 2500/ul, ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul, ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Verihiutaleet >= 100 000/ul, ilman verensiirtoa (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (normaalin yläraja) tai kokonaisbilirubiini < 3,0 x ULN suoralla bilirubiinilla = < ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta )
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (AKP) = < 3 x ULN. AKP = < 5 x ULN ja dokumentoituja luumetastaaseja (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 45 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini = < 1 g (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Protrombiiniaika (PT) / laitoksen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x laboratorion ULN, jos ei käytetä terapeuttista antikoagulaatiota (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1
• Kyky lukea ja ymmärtää täysin kokeen vaatimukset, halu noudattaa kaikkia kokeilukäyntejä ja arviointeja sekä halukkuus ja kyky allekirjoittaa Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Ainoalle kohdeleesiolle ei annettu palliatiivista sädehoitoa välittömästi ennen tutkimusta tai sen aikana
• Kyky ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä ilman lääketieteellistä imeytymishäiriötä tai muuta kroonista maha-suolikanavan sairautta tai muita tiloja, jotka voivat haitata hoitomyöntyvyyttä ja/tai tutkimusaineiden imeytymistä
• Ei aikaisempaa hoitoa PARP:n ja VEGF:n samanaikaisella estämisellä c-MET-eston kanssa tai ilman sitä (potilaat voivat saada aikaisempaa hoitoa, joka kohdistuu vain c-MET-, VEGF- tai PARP-reittiin). Aikaisempi kabosantinibihoito ei kuitenkaan ole sallittua
• Haluan toimittaa arkistokudoslohkon tai 10 formaliinikiinnitettyä parafiiniin upotettua (FFPE) objektilasia

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa erityisesti systeemisen kasvaimen hallintaan tarkoitettu hoito, joka on annettu 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista, 2 viikon sisällä, jos sytotoksisia aineita annettiin viikoittain, 4 viikon sisällä, jos sytotoksisia aineita annettiin kerran 3–4 viikossa, 6 viikon sisällä nitrosoureoille tai mitomysiini C:n 5 puoliintumisajan sisällä kohdennetuilla aineilla, joiden puoliintumisajat ja farmakodynaamiset vaikutukset kestävät < 5 päivää (vähintään 10 päivää vaaditaan), tai jos ei toipu minkään hoidon toksisista vaikutuksista ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan (GI) leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Ratkaisematon asteen 1 tai korkeampi toksisuus aikaisemmasta hoidosta, joka on kliinisesti merkittävä
• Potilas ei pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä. Huomautus: Potilaalla ei ehkä ole perkutaanista endoskooppista gastrostomia (PEG) letkua tai hän saa täydellistä parenteraalista ravintoa (TPN)

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.

    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

      • Huomautus: Potilaat, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotukos (DVT) 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos he ovat vakaat, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri #6) klo. vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.

    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

      • Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

    • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
    • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
    • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Mitään muuta syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, hormonaalinen syövän vastainen hoito, sädehoito [paitsi palliatiivinen paikallinen sädehoito]), biologista hoitoa tai muuta uutta lääkettä ei saa sallia, kun potilas saa tutkimuslääkitystä. Potilaat, jotka ovat saaneet analogista LHRH-hoitoa yli 6 kuukautta, voivat osallistua tutkimukseen ja voivat jatkaa tutkijan harkinnan mukaan.
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana. Leptomeningeaalista tai lymfangiittista karsinomatoosia ei sallita
• Potilaalla on ollut reseptilääkkeitä tai reseptivapaita lääkkeitä tai muita tuotteita, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A:n estäjiä tai indusoijia, joita ei voida keskeyttää vähintään 5 puoliintumisajan jälkeen, jos tiedetään, tai 14 päivää, jos ei tiedetä ennen ensimmäistä annostuspäivää, ja pidättäytyä koko tutkimuksen ajan 2 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
• Yrttivalmisteita ei sallita koko tutkimuksen ajan. Näitä kasviperäisiä lääkkeitä ovat muun muassa: mäkikuisma, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, palmetto ja ginseng. Potilaiden tulee lopettaa näiden kasviperäisten lääkkeiden käyttö 5 puoliintumisaikaa, jos tiedetään, tai 14 päivää, jos ei tiedetä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Mikä tahansa tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe tutkimuslääkkeiden aineosille

• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms per EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta [QTcf = QT/(RR^0,33); RR-väli = 60/syke] tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.

  • Huomautus: Jos yksittäinen EKG (EKG) osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, on suoritettava kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo. käytetään kelpoisuuden määrittämiseen
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Vakava aktiivinen infektio tutkimukseen tullessa tai muu vakava taustalla oleva sairaus, joka heikentäisi potilaan kykyä saada tutkimushoitoa
• Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteeliiho syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ
• Asteen 2 tai korkeampi perifeerinen neuropatia
• Ihmisen immuunikatovirus, joka vaatii erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) tuntemattomien lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten vuoksi tai jolla on tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esim. hepatiitti B:n pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai C-virus (esim. C-hepatiittivirus [HCV] ribonukleiini hapan [RNA] [kvantitatiivinen]) -infektio: potilaat, joilla on aiemmin ollut aktiivinen hepatiitti B -virus [HBV] tai HCV-infektio, mutta joilla on todisteita viruksen puhdistumisesta, kuten negatiivinen viruskuorma osoittaa, eli HBV DNA:ta tai HCV RNA:ta ei voida havaita. , ovat tukikelpoisia
• Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pieniannoksisen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain
• Rokotus elävällä rokotteella 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta