卡博替尼和帕米帕尼治疗晚期难治性实体瘤

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的对标准护理 (SOC) 疗法难以治疗的晚期实体瘤；或无 SOC 治疗；或拒绝 SOC。 在剂量扩展期间，患者还必须具有临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证实验室中定义的以下遗传和病理特征之一：

  • 有害的 BRCA1 或 BRCA2 突变（种系或体细胞）
  • HRD 的替代生物标志物：MRE11、RAD50、NBS1、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、PALB2、ARID1A、范可尼贫血基因和 PTEN 的有害突变或缺失，或 IHC 导致的 PTEN 丢失、EMSY 扩增等
• 处于剂量递增阶段的患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 所定义的可评估和/或可测量的疾病。 剂量扩展阶段的患者必须具有符合 RECIST 1.1 标准的可测量疾病，并且至少有一处可以进行活检的额外病灶
• 患者年龄 >= 18 岁
• 对于有生育能力的女性（未绝经至少一年或未手术绝育的女性）和所有男性，同意在研究前使用高效避孕措施（例如，激素避孕、屏障装置或禁欲）在研究参与期间和最后一剂研究药物后的 180 天内进入。 非绝育男性必须在研究期间和研究药物末次给药后至少 6 个月内避免捐精
• 白细胞计数 >= 2,500/uL，无粒细胞集落刺激因子支持（研究治疗药物首次给药前 14 天内）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/uL，无粒细胞集落刺激因子支持（研究治疗药物首次给药前 14 天内）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（研究治疗药物首次给药前 14 天内）
• 血小板 >= 100,000/uL，未输血（研究治疗药物首次给药前 14 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常值上限 (ULN)（正常上限），或总胆红素 < 3.0 x ULN 且直接胆红素 =< ULN（在研究治疗药物首次给药前 14 天内） )
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (AKP) =< 3 x ULN。 AKP =< 5 x ULN，有骨转移记录（研究治疗首次给药前 14 天内）
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或通过 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 >= 45 mL/min（研究治疗药物首次给药前 14 天内）
• 血清白蛋白 >= 2.8 g/dL（研究治疗药物首次给药前 14 天内）
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113.2 mg/mmol)，或 24 小时尿蛋白 =< 1 g（研究治疗药物首次给药前 14 天内）
• 凝血酶原时间 (PT)/机构标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 x 实验室 ULN，如果没有接受治疗性抗凝治疗（研究治疗药物首次给药前 14 天内）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1
• 能够阅读并充分理解试验要求，愿意遵守所有试验访视和评估，愿意并有能力签署机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书
• 在研究之前或期间没有对唯一的目标病灶进行姑息性放射治疗
• 能够服用口服药物，没有吸收不良或其他慢性胃肠道疾病的病史，或其他可能妨碍依从性和/或吸收研究药物的情况
• 既往没有同时抑制 PARP 和 VEGF 的治疗，有或没有 c-MET 抑制（患者可能有仅针对 c-MET、VEGF 或 PARP 通路的既往治疗）。 但是，不允许事先使用卡博替尼进行治疗
• 愿意提供存档组织块，或 10 张福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 载玻片

排除标准：

• 在研究药物开始前 3 周内给予任何专门用于全身肿瘤控制的治疗，如果每周给予细胞毒性药物则为 2 周内，如果每 3 至 4 周给予一次细胞毒性药物则为 4 周内，对于亚硝基脲类药物为 6 周内或丝裂霉素 C，半衰期和药效学作用持续时间 < 5 天（至少需要 10 天）的靶向药物在 5 个半衰期内，或在研究药物开始前未能从任何治疗的毒性作用中恢复
• 在研究治疗的首剂给药前 2 周内接受骨转移放射治疗或 4 周内接受任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 研究治疗药物首次给药前 4 周内进行过重大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道 (GI) 手术、脑转移瘤切除或活检）。 在研究治疗药物首次给药前 10 天内进行过小手术。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 先前手术有临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 具有临床意义的先前治疗未解决的 1 级或更高毒性
• 患者无法吞咽口服药物。 注意：患者可能没有经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管或正在接受全胃肠外营养 (TPN)

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
    • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。

    • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内发生中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

      • 注意：在 6 个月内被诊断为偶发性、亚段肺栓塞 (PE) 或深静脉血栓形成 (DVT) 的受试者如果稳定、无症状，并接受稳定剂量的允许抗凝治疗（参见排除标准 #6），持续时间为 at研究治疗药物首次给药前至少 1 周。

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。

    • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。

      • 注意：在首次给予研究治疗之前，必须确认腹内脓肿完全愈合。

  • 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

    • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
    • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。
    • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）
• 研究治疗药物首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）
• 在患者接受研究药物治疗期间，不允许使用其他抗癌疗法（化学疗法、免疫疗法、激素抗癌疗法、放射疗法 [姑息性局部放射疗法除外]）、生物疗法或其他新药。 接受 LHRH 类似物治疗超过 6 个月的患者被允许进入研究，并可根据研究者的判断继续进行
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在放疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周，或在主要治疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周手术（例如，脑转移瘤的切除或活检）。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的第一剂给药时没有接受皮质类固醇治疗。 不允许软脑膜癌或淋巴管癌转移
• 患者曾服用过处方药或非处方药或其他已知为中度至强 CYP3A 抑制剂或诱导剂的产品，如果已知，至少 5 个半衰期不能停用，如果未知，则至少 14 天不能停药，并且在第 1 天给药前停药在整个研究期间直至研究药物末次给药后 2 周
• 在整个研究过程中不允许使用草药制剂。 这些草药包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参。 患者应停止使用这些草药 5 半衰期（如果已知）或 14（如果未知）在研究治疗药物首次给药前停止使用
• 任何已知的对研究药物成分的超敏反应或禁忌症

• 研究治疗药物首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 [QTcf = QT/(RR^0.33)； RR间期=60/心率]，或先天性长QT综合征。

  • 注意：如果单次心电图 (ECG) 显示 QTcF 的绝对值 > 500 ms，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔进行两次额外的 ECG，并且 QTcF 的这三个连续结果的平均值将用于确定资格
• 孕妇或哺乳期妇女
• 进入研究时出现严重的活动性感染，或其他严重的基础疾病会影响患者接受研究治疗的能力
• 在研究治疗药物首次给药时出现任何其他活动性恶性肿瘤，或在研究治疗药物首次给药前 3 年内诊断出另一种需要积极治疗的恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌前列腺癌、浅表性膀胱癌或原位癌、宫颈癌或乳腺癌
• 2 级或更高级别的周围神经病变
• 由于未知的药物相互作用或已知活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应）或 C 型病毒（例如，丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸）而需要高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 治疗的人类免疫缺陷病毒检测到酸 [RNA] [定量]）感染：过去有过活动性乙型肝炎病毒 [HBV] 或 HCV 感染但有病毒清除证据的患者，如阴性病毒载量所示，即检测不到 HBV DNA 或 HCV RNA , 将有资格
• 病变侵犯或包裹任何主要血管。 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现

• 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
  • 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在接受首次研究治疗之前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤
• 治疗开始后 4 周内接种活疫苗