Cabozantinib a pamiparib pro léčbu pokročilých refrakterních pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzené pokročilé solidní nádory refrakterní na standardní péči (SOC) terapii; nebo žádná SOC terapie; nebo odmítl SOC. Během expanze dávky musí mít pacienti jeden z následujících genetických a patologických rysů, jak je definováno v laboratoři certifikované CLIA (Clinical Laboratory Improvement Accessories):

  • Škodlivá mutace BRCA1 nebo BRCA2 (zárodečná nebo somatická)
  • Náhradní biomarker pro HRD: škodlivá mutace nebo delece MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, geny Fanconiho anémie a PTEN nebo ztráta PTEN pomocí IHC, amplifikace EMSY atd.
• Pacienti ve fázi eskalace dávky musí mít vyhodnotitelné a/nebo měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. Pacienti ve fázi expanze dávky musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 a alespoň jednu další lézi, která může být biopsií
• Věk pacientů >= 18 let
• U žen ve fertilním věku (ženy, které nebyly po menopauze alespoň jeden rok nebo nejsou chirurgicky sterilní) a všech mužů souhlas s používáním vysoce účinné antikoncepce (např. hormonální antikoncepce, bariérového zařízení nebo abstinence) před studií vstup po dobu účasti ve studii a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaných látek. Nesterilní muži se musí vyhýbat dárcovství spermatu po dobu trvání studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaných látek
• Počet bílých krvinek >= 2 500/ul, bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/ul, bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul, bez transfuze (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (horní hranice normy) nebo celkový bilirubin < 3,0 x ULN s přímým bilirubinem =< ULN u pacientů s dobře dokumentovaným Gilbertovým syndromem (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby )
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (AKP) =< 3 x ULN. AKP =< 5 x ULN s prokázanými kostními metastázami (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 45 ml/min metodou Cockcroft-Gault (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) nebo protein v moči za 24 hodin =< 1 g (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Protrombinový čas (PT)/institucionálně normalizovaný poměr (INR) nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN, pokud není na terapeutické antikoagulaci (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Schopnost číst a plně porozumět požadavkům studie, ochota dodržovat všechny návštěvy a hodnocení ve studii a ochota a schopnost podepsat písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB)
• Žádná paliativní radiační terapie nebyla aplikována na jediné cílové léze bezprostředně před nebo během studie
• Schopnost užívat perorální léky bez anamnézy malabsorpce nebo jiného chronického gastrointestinálního onemocnění nebo jiných stavů, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci studijních látek
• Žádná předchozí léčba se současnou inhibicí PARP a VEGF s inhibicí c-MET nebo bez ní (pacienti mohou mít předchozí terapii zaměřenou pouze na dráhu c-MET, VEGF nebo PARP). Předchozí léčba cabozantinibem však není povolena
• Ochota poskytnout archivní tkáňový blok nebo 10 sklíček zalitých v parafínu (FFPE) fixovaných ve formalínu

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli léčba specificky pro systémovou kontrolu nádoru podávaná do 3 týdnů před zahájením podávání studovaných léků, do 2 týdnů, pokud byly cytotoxické látky podávány týdně, do 4 týdnů, pokud byly cytotoxické látky podávány jednou za 3 až 4 týdny, do 6 týdnů na nitrosomočoviny nebo mitomycin C, do 5 poločasů u cílených látek s poločasy a farmakodynamickými účinky trvajícími < 5 dnů (vyžaduje se minimálně 10 dnů), nebo selhání zotavení z toxických účinků jakékoli terapie před zahájením podávání studovaných léků
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, gastrointestinální (GI) chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• Nevyřešená toxicita stupně 1 nebo vyšší z předchozí terapie, která je klinicky významná
• Pacient má neschopnost polykat perorální léky. Poznámka: Pacient nemusí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG) nebo dostávat celkovou parenterální výživu (TPN)

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

      • Poznámka: Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální plicní embolie (PE) nebo hluboké žilní trombózy (DVT) během 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (viz vylučovací kritérium č. 6) pro při alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby.

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

      • Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

  • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

    • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
    • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
    • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Žádná jiná protirakovinná terapie (chemoterapie, imunoterapie, hormonální protirakovinná terapie, radioterapie [s výjimkou paliativní lokální radioterapie]), biologická terapie nebo jiná nová látka není povolena, dokud pacient dostává studijní medikaci. Pacienti léčení analogem LHRH po dobu delší než 6 měsíců mají povolen vstup do studie a mohou pokračovat podle uvážení zkoušejícího
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby. Leptomeningeální nebo lymfangitická karcinomatóza není povolena
• Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou středně silnými až silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, které nelze přerušit alespoň 5 poločasů, pokud jsou známy, nebo 14 dní, pokud nejsou známy, před 1. dnem podávání, a vysadily v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva
• Po celou dobu studie nejsou povoleny bylinné přípravky. Tyto bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: třezalku tečkovanou, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Pacienti by měli přestat používat tyto bylinné léky 5 poločasů, pokud jsou známy, nebo 14 dní, pokud nejsou známy, před první dávkou studijní léčby
• Jakákoli známá přecitlivělost nebo kontraindikace na složky studovaných léků

• Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby [QTcf = QT/(RR^0,33); RR interval = 60/tep], nebo vrozený syndrom dlouhého QT.

  • Poznámka: Pokud jediná elektrokardiografie (EKG) prokáže QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, musí být provedena dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF budou použity k určení způsobilosti
• Těhotné nebo kojící ženy
• Závažná aktivní infekce v době vstupu do studie nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta přijímat léčbu ve studii
• Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu
• Periferní neuropatie 2. nebo vyššího stupně
• Virus lidské imunodeficience vyžadující léčbu vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART) kvůli neznámým lékovým interakcím nebo má známou aktivní hepatitidu B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo C (např. ribonukleový virus hepatitidy C [HCV] kyselina [RNA] [kvantitativní] je detekována) infekce: pacienti, kteří měli v minulosti aktivní infekci virem hepatitidy B [HBV] nebo HCV, ale mají důkaz o vymizení viru, jak je prokázáno negativní virovou zátěží, tj. nedetekovatelná HBV DNA nebo HCV RNA , bude způsobilý
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy. Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor
• Očkování živou vakcínou do 4 týdnů od zahájení léčby