2 型糖尿病の自然史を変える (「CHANGE」研究) (CHANGE)

I. 2 型糖尿病の自然史を変える根拠と具体的な目的 - 「変化」研究

I.A.理論的根拠 研究者らは、通常の治療と比較して、正常血糖を維持することで、初期の 2 型糖尿病 (DM) における高血糖の典型的な悪化を防ぐことができるという仮説を検証する予定です。

高血糖の進行はβ細胞機能の喪失によって媒介されますが、これはグルコースレベルを正常化し、脱分化やアポトーシスにつながる「興奮毒性」を軽減することによって緩和されます。 ライフスタイルの変更または Rx により前糖尿病 (PreDM) から DM への進行が減少した場合、試験終了後の「追いつき」はなく、累積 DM は対照よりも少ないままであり、自然史の変化と一致しました。 介入に関係なく、正常血糖値に到達することは有益です。糖尿病予防プログラム (DPP) では、1 回だけ正常血糖値に達した PreDM 被験者は、DPP アウトカム研究 [DPPOS] で DM が 56% 減少しました。ライフスタイルの変更、メトホルミン、および対照群。 しかし、治療の開始が遅すぎると、10kgの体重減少でもDMの寛解につながらない可能性があります。

I.B. アプローチの特徴 - 実践に移しやすい。

この研究は斬新なものとなるでしょう: 1) 血糖値を下げること自体がβ細胞の機能を改善するため、[STOP DIABETES、DPP、RISE の場合のように] Rx やメカニズムをテストするのではなく、正常な血糖値を目指します。 2) [ACCORD、ADVANCE、および VADT のように] 自然史の後半ではなく、早い段階で開始し、低血糖のリスクが低い Rx の使用を許可します。 ORIGINでは重度の低血糖症は珍しく、DM期間はわずか5.5年であった。 3) PreDM ではなく早期 DM をターゲットにし [DREAM、DPP、ACT NOW、STOP DIABETES]、DM に承認された Rx FDA の使用を許可します。 4) グルコースを正常に保つための Rx の段階的強化の加速、対 DPP では 3 回正常 OGTT に到達したのが 10% 未満、RISE では 2 年間のメトホルミンで正常 OGTT に到達したのは 15% のみ、および他の研究では正常化が欠如していました。

IC。 AIMS - 効果の大きさ、β 細胞機能、網膜症、腎症、CGM、費用対効果を評価します。

方法：治療群を確実に分離するために、研究者は進行が予想されるDMを研究する。 126 人の成人が無作為に割り付けられ、脱落者を考慮して 102 人が研究を完了できるようにします。(i) A1c 6.0 ～ 6.9%、 Rx なし。 (ii) A1c 6.0-6.9%、メトホルミン投与中。 (iii) A1c 7.0-7.4%、 メトホルミンについて。 進行のリスクを高めるために、全員が OGTT + 1 時間の OGTT グルコース ≥155 mg/dl による DM を患っています。 メトホルミンに対する耐性（まだ服用していない場合）と血糖自己測定（SMBG）の順守を確立するための 2 週間の慣らし運転の後、全員がライフスタイル介入 [VA MOVE!、DPP と同様] を受けます。 HbA1c、および 3 か月ごとの 2 週間の連続血糖モニタリング (Abbott CGM)。 ランダム化は各グループ内で 1:1 で、集中的な Rx になります。SMBG レベルが目標を超える場合 (食前 <100 mg/dl および食後 <130 mg/dl)、最大耐量が 4 週間以上続いた後、週 3 回以上 2 週間連続で Rx を追加します。 Rx の投与量 (MTD)。メトホルミン（まだ服用していない場合）、+ TZD ピオグリタゾン、+ GLP-1 RA セマグルチド、+ SGLT-2 エンパグリフロジン、+ グラルギン インスリン;またはコントロール Rx: 3 か月ごとの HbA1c に基づいて、同じ順序で Rx を追加します。最初に追加された HbA1c の Rx ≧ 7.0%、その後の HbA1c の Rx ≧ 7.5% [GRADE および典型的な VA 実践での使用と同様]。

結果: 研究者らは、2.5 年間と 3 か月の休薬期間をかけて、(i) 効果の大きさ (集中的な Rx と対照群との HbA1c の差) を Rx パラダイムから定量化し、5.2 ～ 5.6% 対 6.5 ～ 7.4% と予想されます。 %、 それぞれ; (ii) β 細胞機能 [RISE と同様のモデリングを使用した 3 時間の OGTT における] RISEコンソーシアム。 研究者らはまた、(iii) 網膜症（眼底写真の盲検評価）についても調査する予定である。 (iv) 腎症 (微量アルブミン尿および eGFR)。 (v) 強化の必要性を特定する際に、MTD の 3 週間以上後の CGM が SMBG の代わりに使用できるかどうか、および (vi) 費用対効果。

ID早期診断と血糖値を正常に保つことの臨床的影響の仮説:

DM の予防と介入の研究から得られた証拠により、血糖値を正常に保つことが安全であり、合併症、死亡率、コストの削減などの長期的な利点が得られると予測できます。

II.意義

血糖値を正常に保つことがβ細胞の機能を維持することが最終的な試験で実証された場合、この集中的なRxモデルを含めた実践の変更により、健康と医療システムのリソースの使用とコストの両方が改善されるはずです。 次のステップは、腎臓と網膜の転帰への影響に関する研究を計画することです。ライフスタイル介入が現在広く普及しているため、使用されている Rx クラスは低血糖のリスクが低く、特許が切れつつあり、臨床上の慣性を克服するこの経験により、実装が促進されるはずです。 。

Ⅲ．実験計画

調査員の設計は単純です。インスリンの作用や分泌などのメカニズムではなく、日常的な臨床診療への応用を容易にするために、適格性、スクリーニング、および介入はグルコースと HbA1c のみに基づいて行われます。 目標は、(i) 効果の大きさ (HbA1c の差) を確立すること、(ii) β 細胞機能が維持できるかどうかを判断すること、(iii) 網膜症、腎症、費用対効果、および SMBG の CGM 代替の可能性を調査することです。その後の多施設研究のサンプルサイズを定義します。

IV.介入

IV.A.ライフスタイル変更サポート - すべての参加者向け

VAの「MOVE!」グループのライフスタイル変更プログラムは DPP をモデルとしており、BMI が 25 を超える人の場合は 7% の体重減少、週に 150 分を超える運動という同様の目標を掲げています。 PCP に対するその他の推奨事項は、VADT と同様、血圧、脂質管理などの ADA DM ガイドラインに準拠します。

IV.B.コントロールRx - HbA1cレベルに基づいて強化し、3か月ごとに決定します（以下を参照）。

IV.C.集中 Rx - SMBG に基づいた強化。平均して 1 日 1 回実行されます (下記を参照)。

V. 臨床実践への潜在的な影響

この研究（および追跡多施設共同研究）は、医療行為を変えることを目的としています。 予想どおり研究結果が良好であれば、早期のDMを見つけるためのスクリーニングと正常な血糖値を目標とした管理が日常化されるはずである。 さらに、通常のケアにおける高血糖は、対照よりもはるかに高い HbA1c レベルに達するため [HbA1c >9% の場合、インスリン投与が頻繁に開始される]ため、集中的な Rx [HbA1c 5.2 ～ 5.6%] との実際の違いは、 それに応じて、健康、資源の使用、コストへの影響も大きくなります。 長年にわたる血糖値の低下は、「レガシー効果」を通じて、特に高リスクグループにおいてDMの合併症とコストを削減するはずであり、個人、医療制度、社会に潜在的な利益をもたらします。