A 2-es típusú cukorbetegség természetrajzának megváltoztatása ("CHANGE" tanulmány) (CHANGE)

I. INDOKOLÁS ÉS KONKRÉT CÉLKITŰZÉSEK A 2-ES TÍPUSÚ CUKRÉBÉSZ TERMÉSZETTÖRTÉNETÉNEK MEGVÁLTOZTATÁSA – "VÁLTOZÁS" TANULMÁNY

I.A. INDOKOLÁS A kutatók tesztelni fogják azt a hipotézist, hogy a normoglikémia fenntartása megelőzheti a hiperglikémia tipikus súlyosbodását korai 2-es típusú cukorbetegségben (DM) a szokásos ellátáshoz képest.

A hiperglikémia előrehaladását a β-sejtek funkciójának elvesztése közvetíti, amelyet a glükózszint normalizálása mérsékelni fog, csökkentve az „excitotoxicitást”, ami dedifferenciálódáshoz és apoptózishoz vezet. Amikor az életmódváltás vagy az Rx csökkentette a prediabetesből (PreDM) a DM-be történő progressziót, a vizsgálatok befejezése után nem volt „utolérés” – a kumulatív DM kevesebb maradt, mint a kontrollokban, összhangban a természetes anamnézisben bekövetkezett változással. A normál glükózszint elérése a beavatkozástól függetlenül előnyös: a Diabetes Prevention Programban (DPP) azoknak a PreDM alanyoknak, akik csak egyszer értek el normális glükózszintet, 56%-kal kevesebb volt a DM a DPP Outcomes Studyban [DPPOS] - hasonló az életmódváltás, a metformin, és kontrollcsoportok. De ha a kezelést túl későn kezdik, még 10 kg-os fogyás sem vezethet DM remisszióhoz.

I.B. A MEGKÖZELÍTÉS JELLEMZŐI - könnyen átültethető a gyakorlatba.

Ez a tanulmány újszerű lesz: 1) Törekedjen a normál glükózra, az Rx vagy a mechanizmusok tesztelése helyett [mint a STOP DIABETES, DPP és RISE] esetében, mivel a glükóz csökkentése önmagában javítja a β-sejtek működését. 2) Kezdje el korán a természetrajzot, ne későn [mint az ACCORD, ADVANCE és a VADT esetében], lehetővé téve az Rx használatát a hipoglikémia alacsony kockázatával; a súlyos hipoglikémia szokatlan volt az ORIGIN-ben, ahol a DM időtartama mindössze 5,5 év volt. 3) Célozza meg a korai DM-et a PreDM helyett [ÁLOM, DPP, CSELEKEDJ MOST, és STOP DIABETES], lehetővé téve a DM-hez jóváhagyott Rx FDA használatát. 4) Az Rx felgyorsított, lépcsőzetes intenzifikációja a glükóz normál szinten tartása érdekében, szemben a < 10%-kal, amely háromszor érte el a normál OGTT-t a DPP-ben, csak 15% érte el a normál OGTT-t metforminnal 2 év alatt a RISE-ben, és a normalizálás hiánya más vizsgálatokban.

I.C. CÉLKITŰZÉS - a hatás méretének, β-sejt funkciójának, retinopátia, nephropathia, CGM, költséghatékonyság felmérése.

Módszerek: A kezelési karok elkülönítésének biztosítása érdekében a vizsgálók megvizsgálják a DM várható előrehaladását. 126 felnőttet véletlenszerűen választanak ki annak biztosítására, hogy 102-en fejezzék be a vizsgálatot, lehetővé téve a lemorzsolódást, 1/3-a 3 csoport mindegyikében: (i) A1c 6,0-6,9%, nincs Rx; (ii) A1c 6,0-6,9%, metforminon; (iii) A1c 7,0–7,4%, a metforminon. Mindegyiküknél lesz DM OGTT + 1 óra OGTT glükóz ≥155 mg/dl a progresszió kockázatának növelése érdekében. A metforminnal szembeni tolerancia (ha még nincs rajta) és a vércukor önellenőrzés (SMBG) betartása érdekében végzett 2 hetes bejáratás után mindenki életstílus-beavatkozásra kerül [VA MOVE!, hasonló a DPP-hez], és HbA1c, valamint 2 hetes folyamatos glükóz monitorozás (Abbott CGM) 3 havonta. A véletlenszerűsítés minden csoporton belül 1:1 arányú lesz az intenzív Rx-hez: Rx hozzáadása, ha az SMBG-szint > cél (<100 mg/dl étkezés előtt és <130 étkezés után) ≥3x/hét 2 hét egymás után ≥4 hét maximális tolerálhatóság után az Rx dózisa (MTD); metformin (ha még nincs rajta), + TZD pioglitazon, + GLP-1 RA szemaglutid, + SGLT-2 empagliflozin, + glargin inzulin; vagy kontroll Rx: Rx hozzáadása ugyanabban a sorrendben, a HbA1c alapján 3 havonta; kezdetben hozzáadott Rx HbA1c esetén ≥7,0%, ezt követő Rx HbA1c esetén ≥7,5% [hasonlóan a GRADE és a tipikus VA gyakorlathoz].

Eredmények: 2,5 év alatt, plusz 3 hónapos kimosás, a vizsgálók számszerűsítik (i) a hatás méretét – a HbA1c különbségeit intenzív Rx és kontrollok esetén – az Rx paradigmából, várhatóan 5,2-5,6% vs. 6,5-7,4 %, illetőleg; és (ii) β-sejt-funkció [3 órás OGTT-kben a modellezéssel, mint a RISE-ben], mivel az intenzív vs. kontroll Rx-kimosás utáni trendek jelezhetik, hogy a β-sejt-funkció valószínűleg fennmarad-e, összhangban a következő következtetésekkel. a RISE Konzorcium. A kutatók feltárják továbbá (iii) a retinopátiát (a szemfenéki fényképek vak értékelése); (iv) nephropathia (mikroalbuminuria és eGFR); (v) 3 hetes MTD utáni CGM helyettesíthető-e az SMBG-vel az intenzifikáció szükségességének azonosításában, és (vi) a költséghatékonyság.

I.D. A KORAI DIAGNÓZIS ÉS A GLÜKÓZ NORMÁL TARTÁSÁNAK FELTÉTELEZETT KLINIKAI HATÁSA:

A DM prevenciós és intervenciós vizsgálatokból származó bizonyítékok alapján megjósolhatjuk, hogy a glükóz normális szinten tartása biztonságos lesz – és a hosszú távú előnyök közé tartozik a szövődmények, a mortalitás és a költségek csökkenése.

II. JELENTŐSÉG

Ha egy végleges vizsgálat bebizonyítja, hogy a glükóz normál tartása fenntartja a β-sejtek működését, a gyakorlatban az intenzív Rx ezen modelljének beépítése javítja az egészséget, valamint az egészségügyi rendszer erőforrás-felhasználását és költségeit. A következő lépés egy tanulmány megtervezése a vese és a retina kimenetelére gyakorolt ​​hatásról – mivel az életmódbeli beavatkozások ma már széles körben elterjedtek, az alkalmazott Rx osztályoknak alacsony a hipoglikémia kockázata, és lejár a szabadalom, és ez a klinikai tehetetlenség leküzdésében szerzett tapasztalat megkönnyíti a megvalósítást. .

III. KÍSÉRLETI TERV

A nyomozók felépítése egyszerű; Az olyan mechanizmusok helyett, mint az inzulinhatás és -szekréció, az alkalmasság, a szűrés és a beavatkozások csak a glükózon és a HbA1c-n alapulnak, hogy megkönnyítsék a rutin klinikai gyakorlatba való átültetését. A célok a következők: (i) a hatás méretének meghatározása (a HbA1c különbségei), (ii) annak meghatározása, hogy a β-sejtek működése fenntartható-e, és (iii) a retinopátia, a nefropátia, a költséghatékonyság és a CGM lehetséges helyettesítése az SMBG-vel. határozza meg a minta méretét egy következő többközpontú vizsgálathoz.

IV. BEAVATKOZÁSOK

IV.A. ÉLETMÓDVÁLTOZÁSI TÁMOGATÁS – MINDEN RÉSZTVEVŐNEK

A VA "MOVE!" A csoportos életmódváltási program a DPP mintájára készült, hasonló célokkal - 7%-os fogyás a 25 feletti BMI-vel és heti 150 percnél nagyobb testmozgás. A PCP-kre vonatkozó egyéb ajánlások az ADA DM irányelvei szerint lesznek, hasonlóan a VADT - BP-hez, lipidkontroll stb.

IV.B. Rx SZABÁLYOZÁS – HbA1c SZINT ALAPJÁN, 3 HÓNAPON MEGHATÁROZOTT INTENZIFIKÁCIÓ (lásd alább).

IV.C. INTENZÍV Rx – SMBG ALAPJÁN TÖRTÉNŐ INTENZIFIKÁCIÓ, ÁTLAGOSAN NAPI EGYSZER (lásd lent).

V. LEHETSÉGES HATÁS A KLINIKAI GYAKORLATRA

Ez a tanulmány (és egy nyomon követett többközpontú vizsgálat) az orvosi gyakorlat megváltoztatását célozza. Ha a vizsgálatok a vártnak megfelelően pozitívak, a korai DM-szűrésnek és a normál glükózszintet célzó kezelésnek rutinszerűvé kell válnia. Ezen túlmenően, mivel a hiperglikémia a szokásos ellátás során sokkal magasabb HbA1c-szintet ér el, mint a kontrollokban [az inzulint gyakran akkor kezdik el, amikor a HbA1c >9%], a valós különbség az intenzív Rx-hez képest [HbA1c 5,2-5,6%] ennek megfelelően nagyobb lenne, nagyobb hatással lenne az egészségre, az erőforrás-felhasználásra és a költségekre. Az „örökölt hatások” révén több éven át tartó alacsonyabb glükóz csökkenti a DM szövődményeit és költségeit, különösen a magas kockázatú csoportokban – ami potenciálisan előnyös az egyének, az egészségügyi ellátórendszerek és a társadalom számára.