Ändra den naturliga historien för typ 2-diabetes ("CHANGE"-studie) (CHANGE)

I. MOTIVERING OCH SÄRSKILDA MÅL FÖR ATT FÖRÄNDRA NATURHISTORIEN HOS TYP 2-DIABETES - "FÖRÄNDRA" STUDIE

I.A. MOTIVERING Utredarna kommer att testa hypotesen att upprätthållande av normoglykemi kan förhindra den typiska försämringen av hyperglykemi vid tidig typ 2-diabetes (DM) jämfört med vanlig vård.

Progression av hyperglykemi medieras av förlust av β-cellsfunktion, vilket kommer att mildras genom att normalisera glukosnivåerna, vilket minskar "excitotoxiciteten" som leder till dedifferentiering och apoptos. När livsstilsförändring eller Rx minskade progressionen från prediabetes (PreDM) till DM, fanns det ingen "catch-up" efter att försöken avslutats - kumulativ DM förblev mindre än hos kontroller, i överensstämmelse med en förändring i den naturliga historien. Att nå normalt glukos är fördelaktigt oavsett ingripande: i Diabetes Prevention Program (DPP), PreDM-ämnen som endast uppnådde normala glukosnivåer en gång, hade 56 % mindre DM i DPP Outcomes Study [DPPOS] - liknande livsstilsförändringar, metformin, och kontrollgrupper. Men om behandlingen påbörjas för sent, kanske inte ens 10 kg viktminskning leder till DM-remission.

I.B. FUNKTIONER I APPARATEN - lätt att omsätta i praktiken.

Denna studie kommer att vara ny: 1) Sikta på normal glukos istället för att testa Rx eller mekanismer [som i STOP DIABETES, DPP och RISE], eftersom sänkning av glukos i sig förbättrar β-cellsfunktionen. 2) Börja tidigt i den naturliga historien, istället för sent [som i ACCORD, ADVANCE och VADT], vilket tillåter användning av Rx med låg risk för hypoglykemi; allvarlig hypoglykemi var ovanlig i ORIGIN, där DM-durationen endast var 5,5 år. 3) Inrikta dig på tidigt DM istället för PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW, and STOP DIABETES], vilket tillåter användning av Rx FDA godkänd för DM. 4) Accelererad stegvis intensifiering av Rx för att hålla glukos normalt, jämfört med < 10% som når en normal OGTT 3 gånger i DPP, endast 15% når en normal OGTT med metformin under 2 år i RISE, och avsaknad av normalisering i andra studier.

I.C. SYFTEN - bedöma effektstorlek, β-cellsfunktion, retinopati, nefropati, CGM, kostnadseffektivitet.

Metoder: För att säkerställa separation av behandlingsarmarna kommer utredarna att studera DM som förväntas utvecklas. 126 vuxna kommer att randomiseras för att säkerställa att 102 slutför studien, vilket möjliggör avhopp, 1/3 i var och en av tre grupper: (i) A1c 6,0-6,9 %, ingen Rx; (ii) Alc 6,0-6,9%, på metformin; (iii) A1c 7,0-7,4 %, på metformin. Alla kommer att få DM med OGTT + 1 timme OGTT-glukos ≥155 mg/dl för att öka risken för progression. Efter två veckors inkörning för att fastställa tolerans mot metformin (om det inte redan finns på det) och efterlevnad av egenkontroll av blodsocker (SMBG), kommer alla att ha en livsstilsintervention [VA MOVE!, liknande DPP], och HbA1c och 2 veckors kontinuerlig glukosövervakning (Abbott CGM) var tredje månad. Randomisering kommer att vara 1:1 inom varje grupp, till intensiv Rx: lägga till Rx om SMBG-nivåerna är > mål (<100 mg/dl före måltid och <130 efter måltid) ≥3x/vecka 2 veckor i rad efter ≥4 veckors maximalt tolererad tid dos (MTD) av Rx; metformin (om det inte redan finns på det), + TZD pioglitazon, + GLP-1 RA semaglutid, + SGLT-2 empagliflozin, + glargininsulin; eller kontroll Rx: lägga till Rx i samma ordning, baserat på HbA1c var tredje månad; initialt tillsatt Rx för HbA1c ≥7,0 %, efterföljande Rx för HbA1c ≥7,5 % [liknande användning i GRADE och typisk VA-praxis].

Resultat: Under 2,5 år, plus en 3-månaders tvättning, kommer utredarna att kvantifiera (i) effektstorlek - skillnader i HbA1c med intensiva Rx kontra kontroller - från Rx-paradigmet, som förväntas vara 5,2-5,6% mot 6,5-7,4 %, respektive; och (ii) β-cellsfunktion [i 3-timmars OGTTs med modellering som i RISE], eftersom trender med intensiv kontra kontroll Rx efter tvättning kan indikera om β-cellsfunktion sannolikt kommer att bibehållas, i överensstämmelse med slutsatserna av RISE-konsortiet. Utredarna kommer också att utforska (iii) retinopati (blind utvärdering av ögonbottenfotografier); (iv) nefropati (mikroalbuminuri och eGFR); (v) om CGM efter ≥3 veckors MTD kunde ersätta SMBG för att identifiera behov av intensifiering, och (vi) kostnadseffektivitet.

I.D. HYPOTEISERAD KLINISK PÅVERKAN AV TIDIG DIAGNOS OCH ATT HÅLLA GLUKOS NORMAL:

Bevis från DM-preventions- och interventionsstudier tillåter oss att förutsäga att det är säkert att hålla glukos normalt – och långsiktiga fördelar kommer att inkludera minskade komplikationer, dödlighet och kostnader.

II. BETYDELSE

Om en definitiv prövning visar att att hålla glukos normalt upprätthåller β-cellsfunktion, bör en förändring i praktiken för att inkludera denna modell av intensiv Rx förbättra både hälsan och sjukvårdens resursanvändning och kostnader. Nästa steg skulle vara att planera en studie av påverkan på njur- och retinala resultat - eftersom livsstilsinterventioner nu är utbredda, har de använda Rx-klasserna låg risk för hypoglykemi och håller på att ta slut, och denna erfarenhet av att övervinna klinisk tröghet bör underlätta implementeringen .

III. EXPERIMENTELL PLAN

Utredarna har en enkel design; istället för mekanismer som insulinverkan och utsöndring, kommer lämplighet, screening och interventioner att baseras endast på glukos och HbA1c, för att underlätta översättning till rutinmässig klinisk praxis. Målen är att (i) fastställa effektstorlek (skillnader i HbA1c), (ii) avgöra om β-cellsfunktion kan upprätthållas och (iii) utforska retinopati, nefropati, kostnadseffektivitet och potentiell ersättning av CGM för SMBG, för att hjälpa definiera urvalsstorleken för en efterföljande multicenterstudie.

IV. INTERVENTIONER

IV.A. STÖD FÖR LIVSSTILSFÖRÄNDRING - FÖR ALLA DELTAGARE

VA:s "MOVE!" grupplivsstilsförändringsprogram är modellerat efter DPP, med liknande mål - 7% viktminskning för dem med BMI >25 och >150 minuter i veckans träning. Andra rekommendationer till PCP kommer att vara enligt ADA DM-riktlinjer, liknande VADT - BP, lipidkontroll, etc.

IV.B. KONTROLL Rx - INTENSIFIKATION BASERAD PÅ HbA1c-NIVÅER, BESTÄMMAS VAR 3 MÅNAD (se nedan).

IV.C. INTENSIV Rx - INTENSIFIKATION BASERAD PÅ SMBG, GÖR I GENOMSNITT EN GÅNG OM DAG (se nedan).

V. POTENTIELL PÅVERKAN PÅ KLINISK PRAKTIS

Denna studie (och en uppföljande multicenterstudie) syftar till att förändra medicinsk praxis. Om studierna är positiva som förväntat, bör screening för att hitta tidig DM, och behandling inriktad på normal glukos, bli rutin. Dessutom, eftersom hyperglykemi i vanlig vård når HbA1c-nivåer mycket högre än hos kontroller [insulin påbörjas ofta när HbA1c är >9 %], den verkliga skillnaden från intensiv Rx [HbA1c 5,2-5,6 %] skulle vara i motsvarande grad större, med större påverkan på hälsa, resursanvändning och kostnader. År av lägre glukos, genom "legacy effekter", borde minska DM-komplikationer och kostnader, särskilt i högriskgrupper - med potentiell fördel för individer, hälso- och sjukvårdssystem och samhället.