Mudando a história natural do diabetes tipo 2 (estudo "CHANGE") (CHANGE)

I. FUNDAMENTOS E OBJETIVOS ESPECÍFICOS MUDANDO A HISTÓRIA NATURAL DO DIABETES TIPO 2 - ESTUDO DE "MUDANÇA"

I A. JUSTIFICATIVA Os investigadores testarão a hipótese de que a manutenção da normoglicemia pode prevenir o agravamento típico da hiperglicemia no diabetes tipo 2 (DM) inicial em comparação com o tratamento usual.

A progressão da hiperglicemia é mediada pela perda da função das células β, que será mitigada pela normalização dos níveis de glicose, reduzindo a "excitotoxicidade" levando à desdiferenciação e apoptose. Quando a mudança no estilo de vida ou Rx reduziu a progressão de pré-diabetes (pré-DM) para DM, não houve "recuperação" após o término dos ensaios - o DM cumulativo permaneceu menor do que nos controles, consistente com uma mudança na história natural. Atingir a glicose normal é benéfico independentemente da intervenção: no Programa de Prevenção de Diabetes (DPP), indivíduos com pré-DM que atingiram níveis normais de glicose apenas uma vez, tiveram 56% menos DM no DPP Outcomes Study [DPPOS] - semelhante em mudança de estilo de vida, metformina, e grupos de controle. Mas se o tratamento for iniciado muito tarde, mesmo uma perda de peso de 10 kg pode não levar à remissão do DM.

I.B. CARACTERÍSTICAS DA ABORDAGEM - fácil de traduzir na prática.

Este estudo será inovador: 1) Visar a glicose normal, em vez de testar Rx ou mecanismos [como em STOP DIABETES, DPP e RISE], uma vez que a redução da glicose per se melhora a função das células β. 2) Iniciar precocemente na história natural, em vez de tardiamente [como no ACCORD, ADVANCE e VADT], permitindo o uso de Rx com baixo risco de hipoglicemia; a hipoglicemia grave era incomum no ORIGIN, onde a duração do DM era de apenas 5,5 anos. 3) Alvo DM precoce em vez de PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW e STOP DIABETES], permitindo o uso de Rx FDA aprovado para DM. 4) Intensificação escalonada acelerada de Rx para manter a glicose normal, vs. < 10% atingindo um OGTT normal 3 vezes no DPP, apenas 15% atingindo um OGTT normal com metformina ao longo de 2 anos no RISE e falta de normalização em outros estudos.

I.C. AIMS - avaliar o tamanho do efeito, função das células β, retinopatia, nefropatia, CGM, custo-efetividade.

Métodos: Para garantir a separação dos braços de tratamento, os investigadores estudarão o DM com expectativa de progresso. 126 adultos serão randomizados para garantir que 102 concluam o estudo, permitindo desistências, 1/3 em cada um dos 3 grupos: (i) A1c 6,0-6,9%, sem Rx; (ii) A1c 6,0-6,9%, em metformina; (iii) A1c 7,0-7,4%, na metformina. Todos terão DM por OGTT + 1 hora OGTT glicose ≥155 mg/dl para aumentar o risco de progressão. Após um período de 2 semanas para estabelecer a tolerância à metformina (se ainda não estiver em uso) e a adesão ao automonitoramento da glicemia (SMBG), todos terão uma intervenção no estilo de vida [VA MOVE!, semelhante ao DPP], e HbA1c e 2 semanas de monitoramento contínuo de glicose (Abbott CGM) a cada 3 meses. A randomização será 1:1 dentro de cada grupo, para Rx intensivo: adicionar Rx se os níveis de SMBG forem > objetivo (<100 mg/dl antes das refeições e <130 após as refeições) ≥3x/semana 2 semanas seguidas após ≥4 semanas do máximo tolerado dosagem (MTD) de Rx; metformina (se ainda não estiver em uso), + TZD pioglitazona, + GLP-1 RA semaglutida, + SGLT-2 empagliflozina, + insulina glargina; ou controle Rx: adicionando Rx na mesma ordem, com base na HbA1c a cada 3 meses; Rx adicionado inicial para HbA1c ≥7,0%, Rx subsequente para HbA1c ≥7,5% [semelhante ao uso no GRADE e na prática AV típica].

Resultados: Ao longo de 2,5 anos, mais um washout de 3 meses, os investigadores quantificarão (i) o tamanho do efeito - diferenças na HbA1c com Rx intensivo vs. controles - do paradigma Rx, esperado em 5,2-5,6% vs. 6,5-7,4 %, respectivamente; e (ii) função das células β [em OGTTs de 3 horas com modelagem como em RISE], uma vez que as tendências com Rx intensivo versus controle pós-lavagem podem indicar se a função das células β provavelmente será sustentada, consistente com as conclusões de o Consórcio RISE. Os investigadores também explorarão (iii) retinopatia (avaliação cega de fotografias de fundo de olho); (iv) nefropatia (microalbuminúria e eGFR); (v) se CGM após ≥3 semanas de MTD pode ser substituído por SMBG na identificação da necessidade de intensificação, e (vi) custo-efetividade.

EU IA. IMPACTO CLÍNICO HIPOTÉTICO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE E MANUTENÇÃO DA GLICOSE NORMAL:

As evidências dos estudos de prevenção e intervenção do DM nos permitem prever que manter a glicose normal será seguro - e os benefícios a longo prazo incluirão complicações reduzidas, mortalidade e custos.

II. SIGNIFICADO

Se um estudo definitivo demonstrar que manter a glicose normal mantém a função das células β, uma mudança na prática para incluir este modelo de Rx intensivo deve melhorar a saúde e o uso e custos de recursos do sistema de saúde. O próximo passo seria planejar um estudo de impacto nos resultados renais e retinianos - uma vez que as intervenções no estilo de vida são agora difundidas, as classes Rx usadas têm baixo risco de hipoglicemia e estão saindo da patente, e essa experiência em superar a inércia clínica deve facilitar a implementação .

III. PLANO EXPERIMENTAL

Os investigadores têm um design simples; em vez de mecanismos como ação e secreção de insulina, a elegibilidade, triagem e intervenções serão baseadas apenas em glicose e HbA1c, para facilitar a tradução para a prática clínica de rotina. Os objetivos são (i) estabelecer o tamanho do efeito (diferenças na HbA1c), (ii) determinar se a função das células β pode ser sustentada e (iii) explorar a retinopatia, nefropatia, custo-eficácia e potencial substituição de CGM por SMBG, para ajudar definir o tamanho da amostra para um estudo multicêntrico subseqüente.

4. INTERVENÇÕES

IV.A. APOIO À MUDANÇA DE ESTILO DE VIDA - PARA TODOS OS PARTICIPANTES

O VA's "MOVE!" programa de mudança de estilo de vida em grupo é modelado após o DPP, com metas semelhantes - 7% de perda de peso para aqueles com IMC > 25 e > 150 minutos por semana de exercício. Outras recomendações aos PCPs serão de acordo com as diretrizes da ADA DM, semelhantes ao VADT - BP, controle lipídico, etc.

IV.B. CONTROL Rx - INTENSIFICAÇÃO BASEADA NOS NÍVEIS DE HbA1c, DETERMINADOS A CADA 3 MESES (ver abaixo).

IV.C. Rx INTENSIVO - INTENSIFICAÇÃO BASEADA EM SMBG, REALIZADA EM MÉDIA UMA VEZ POR DIA (ver abaixo).

V. IMPACTO POTENCIAL NA PRÁTICA CLÍNICA

Este estudo (e um estudo multicêntrico de acompanhamento) tem como objetivo mudar a prática médica. Se os estudos forem positivos como esperado, a triagem para encontrar DM precoce e o manejo visando a glicemia normal devem se tornar rotina. Além disso, uma vez que a hiperglicemia no tratamento usual atinge níveis de HbA1c muito mais altos do que nos controles [a insulina é frequentemente iniciada quando a HbA1c é > 9%], a diferença no mundo real da Rx intensiva [HbA1c 5,2-5,6%] seria correspondentemente maior, com maior impacto na saúde, uso de recursos e custos. Anos de glicose mais baixa, por meio de "efeitos legados", devem reduzir as complicações e os custos do DM, principalmente em grupos de alto risco - com potencial benefício para indivíduos, sistemas de saúde e sociedade.