Изменение естественного течения диабета 2 типа (исследование «ИЗМЕНЕНИЕ») (CHANGE)

I. ОБОСНОВАНИЕ И КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ ИЗМЕНЕНИЯ ЕСТЕСТВЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА 2 ТИПА - ИССЛЕДОВАНИЕ "ИЗМЕНЕНИЕ"

Я. ОБОСНОВАНИЕ Исследователи проверят гипотезу о том, что поддержание нормогликемии может предотвратить типичное ухудшение гипергликемии при раннем диабете 2 типа (СД) по сравнению с обычным лечением.

Прогрессирование гипергликемии опосредовано потерей функции β-клеток, которая будет смягчена нормализацией уровня глюкозы, снижением «эксайтотоксичности», ведущей к дедифференцировке и апоптозу. Когда изменение образа жизни или Rx снижали прогрессирование от преддиабета (преддиабета) до СД, не было «наверстывания» после окончания испытаний — кумулятивный СД оставался меньше, чем в контроле, что соответствовало изменению естественного течения. Достижение нормального уровня глюкозы полезно независимо от вмешательства: в Программе профилактики диабета (DPP) субъекты PreDM, которые достигли нормального уровня глюкозы только один раз, имели на 56% меньше DM в исследовании результатов DPP [DPPOS] - аналогично изменению образа жизни, метформину, и контрольные группы. Но если лечение начато слишком поздно, потеря веса даже на 10 кг может не привести к ремиссии СД.

И.Б. ОСОБЕННОСТИ ПОДХОДА - легко реализовать на практике.

Это исследование будет новым: 1) Стремитесь к нормальному уровню глюкозы вместо тестирования Rx или механизмов [как в STOP DIABETES, DPP и RISE], поскольку снижение уровня глюкозы само по себе улучшает функцию β-клеток. 2) начинать рано в естественном течении, а не поздно [как в ACCORD, ADVANCE и VADT], что позволяет использовать Rx с низким риском гипогликемии; тяжелая гипогликемия была необычной для ORIGIN, где продолжительность СД составляла всего 5,5 лет. 3) Нацельтесь на ранний DM вместо PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW и STOP DIABETES], позволяя использовать Rx FDA, одобренные для DM. 4) Ускоренная ступенчатая интенсификация Rx для поддержания нормального уровня глюкозы по сравнению с <10%, достигающими нормального ПГТТ 3 раза в ДПП, только 15% достигают нормального ПГТТ с метформином в течение 2 лет в RISE, и отсутствие нормализации в других исследованиях.

IC. AIMS - оценить размер эффекта, функцию β-клеток, ретинопатию, нефропатию, CGM, экономическую эффективность.

Методы: чтобы обеспечить разделение групп лечения, исследователи будут изучать ожидаемое прогрессирование DM. 126 взрослых будут рандомизированы, чтобы гарантировать, что 102 человека завершат исследование с учетом отсева, по 1/3 в каждой из 3 групп: (i) A1c 6,0–6,9%, нет Rx; (ii) A1c 6,0-6,9% на метформине; (iii) A1c 7,0-7,4%, на метформине. У всех будет DM по OGTT + 1 час OGTT глюкозы ≥155 мг/дл, чтобы увеличить риск прогрессирования. После 2-недельного вводного курса для установления толерантности к метформину (если он еще не принимается) и соблюдения самоконтроля уровня глюкозы в крови (СМКГ) всем будет назначено вмешательство в образ жизни [VA MOVE!, аналогично DPP], и HbA1c и 2 недели непрерывного мониторинга глюкозы (Abbott CGM) каждые 3 месяца. Рандомизация будет 1:1 в каждой группе, к интенсивному назначению: добавление назначения, если уровни SMBG > целевого (<100 мг/дл перед едой и <130 после еды) ≥3x/неделю 2 недели подряд после ≥4 недель максимально переносимого дозировка (MTD) Rx; метформин (если еще не на нем), + TZD пиоглитазон, + GLP-1 RA семаглутид, + SGLT-2 эмпаглифлозин, + гларгин инсулин; или контрольный Rx: добавление Rx в том же порядке на основе HbA1c каждые 3 месяца; первоначальный добавленный Rx для HbA1c ≥7,0%, последующий Rx для HbA1c ≥7,5% [аналогично использованию в GRADE и типичной практике VA].

Результаты: в течение 2,5 лет плюс 3-месячный период вымывания исследователи будут количественно оценивать (i) размер эффекта — различия в уровне HbA1c при интенсивном назначении по сравнению с контрольной группой — по парадигме назначения, ожидаемый уровень 5,2–5,6% против 6,5–7,4. %, соответственно; и (ii) функция β-клеток [в 3-часовых OGTT с моделированием, как в RISE], поскольку тенденции с интенсивным по сравнению с контролем Rx после вымывания могут указывать на то, что функция β-клеток, вероятно, будет устойчивой, что согласуется с выводами исследования. Консорциум RISE. Исследователи также изучат (iii) ретинопатию (слепая оценка фотографий глазного дна); (iv) нефропатия (микроальбуминурия и рСКФ); (v) может ли CGM после ≥3 недель MTD заменить SMBG при определении необходимости интенсификации, и (vi) экономическая эффективность.

ИДЕНТИФИКАТОР. ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПОДДЕРЖАНИЯ НОРМАЛЬНОГО УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ:

Доказательства исследований профилактики СД и интервенционных исследований позволяют нам предсказать, что поддержание нормального уровня глюкозы будет безопасным, а долгосрочные преимущества будут включать снижение осложнений, смертности и затрат.

II. ЗНАЧЕНИЕ

Если окончательные испытания продемонстрируют, что поддержание нормального уровня глюкозы поддерживает функцию β-клеток, изменение практики, включающее эту модель интенсивного рецептурного лечения, должно улучшить как здоровье, так и использование ресурсов системы здравоохранения и затраты. Следующим шагом будет планирование исследования воздействия на почечные и ретинальные исходы — поскольку вмешательства в образ жизни в настоящее время широко распространены, используемые классы рецептурных препаратов имеют низкий риск гипогликемии и выходят из-под действия патента, и этот опыт преодоления клинической инерции должен облегчить внедрение. .

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПЛАН

Исследователи имеют простую конструкцию; вместо таких механизмов, как действие и секреция инсулина, право на участие, скрининг и вмешательства будут основываться только на глюкозе и HbA1c, чтобы облегчить внедрение в рутинную клиническую практику. Цели состоят в том, чтобы (i) установить размер эффекта (различия в HbA1c), (ii) определить, можно ли поддерживать функцию β-клеток, и (iii) изучить ретинопатию, нефропатию, экономическую эффективность и потенциальную замену CGM для SMBG, чтобы помочь определить размер выборки для последующего многоцентрового исследования.

IV. ВМЕШАТЕЛЬСТВА

IV.А. ПОДДЕРЖКА ИЗМЕНЕНИЯ ОБРАЗА ЖИЗНИ - ДЛЯ ВСЕХ УЧАСТНИКОВ

"ДВИЖЕНИЕ!" групповая программа изменения образа жизни смоделирована по образцу DPP с аналогичными целями - потеря веса на 7% для людей с ИМТ> 25 и > 150 минут упражнений в неделю. Другие рекомендации для PCP будут соответствовать рекомендациям ADA DM, аналогичным VADT — АД, липидный контроль и т. д.

IV.Б. КОНТРОЛЬ Rx - ИНТЕНСИФИКАЦИЯ НА ОСНОВЕ УРОВНЕЙ HbA1c, ОПРЕДЕЛЯЕМЫХ КАЖДЫЕ 3 МЕСЯЦА (см. ниже).

IV.С. ИНТЕНСИВНЫЙ Rx - ИНТЕНСИФИКАЦИЯ НА ОСНОВЕ SMBG, ПРОВОДИТСЯ В СРЕДНЕМ ОДИН РАЗ В ДЕНЬ (см. ниже).

V. ПОТЕНЦИАЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ НА КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ

Это исследование (и последующее многоцентровое исследование) направлено на изменение медицинской практики. Если результаты исследований, как и ожидалось, положительные, скрининг для раннего выявления СД и лечение, направленное на достижение нормального уровня глюкозы, должны стать рутинными. Более того, поскольку гипергликемия при обычном лечении достигает уровней HbA1c намного выше, чем в контроле [введение инсулина часто начинается, когда HbA1c > 9%], реальное отличие от интенсивного лечения [HbA1c 5,2-5,6%] будет соответственно больше, что окажет большее влияние на здоровье, использование ресурсов и затраты. Годы снижения уровня глюкозы в результате «унаследованных эффектов» должны снизить осложнения и затраты при СД, особенно в группах высокого риска, с потенциальной пользой для отдельных лиц, систем здравоохранения и общества.