Cambiando la Historia Natural de la Diabetes Tipo 2 (Estudio "CHANGE") (CHANGE)

I. FUNDAMENTO Y OBJETIVOS ESPECÍFICOS CAMBIO DE LA HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 - ESTUDIO DE "CAMBIO"

I A. FUNDAMENTO Los investigadores probarán la hipótesis de que el mantenimiento de la normoglucemia puede prevenir el empeoramiento típico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 (DM) temprana en comparación con la atención habitual.

La progresión de la hiperglucemia está mediada por la pérdida de la función de las células β, que se mitigará al normalizar los niveles de glucosa, reduciendo la "excitotoxicidad" que conduce a la desdiferenciación y la apoptosis. Cuando el cambio de estilo de vida o la prescripción redujeron la progresión de prediabetes (PreDM) a DM, no hubo "puesta al día" después de que finalizaron los ensayos: la DM acumulada permaneció menor que en los controles, lo que concuerda con un cambio en la historia natural. Alcanzar la glucosa normal es beneficioso independientemente de la intervención: en el Programa de prevención de la diabetes (DPP), los sujetos con preDM que lograron niveles normales de glucosa solo una vez, tenían un 56 % menos de DM en el Estudio de resultados del DPP [DPPOS] - similar en cambio de estilo de vida, metformina, y grupos de control. Pero si el tratamiento se inicia demasiado tarde, es posible que incluso una pérdida de peso de 10 kg no conduzca a la remisión de la DM.

IB CARACTERÍSTICAS DEL ENFOQUE - fácil de traducir a la práctica.

Este estudio será novedoso: 1) Apuntar a la glucosa normal, en lugar de probar Rx o mecanismos [como en STOP DIABETES, DPP y RISE], ya que la reducción de la glucosa per se mejora la función de las células β. 2) Comenzar temprano en la historia natural, en lugar de tarde [como en ACCORD, ADVANCE y VADT], lo que permite el uso de Rx con un bajo riesgo de hipoglucemia; la hipoglucemia severa fue inusual en ORIGIN, donde la duración de la DM fue de solo 5,5 años. 3) Dirigirse a la DM temprana en lugar de PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW y STOP DIABETES], lo que permite el uso de medicamentos recetados aprobados por la FDA para la DM. 4) Intensificación escalonada acelerada de Rx para mantener la glucosa normal, vs. < 10% alcanzando una SOG normal 3 veces en el DPP, solo un 15% alcanzando una SOG normal con metformina durante 2 años en RISE, y falta de normalización en otros estudios.

CI OBJETIVOS: evaluar el tamaño del efecto, la función de las células β, la retinopatía, la nefropatía, el MCG, la rentabilidad.

Métodos: Para asegurar la separación de los brazos de tratamiento, los investigadores estudiarán la DM que se espera que progrese. 126 adultos serán aleatorizados para asegurar que 102 completen el estudio, teniendo en cuenta los abandonos, 1/3 en cada uno de los 3 grupos: (i) A1c 6.0-6.9%, sin receta; (ii) A1c 6.0-6.9%, con metformina; (iii) A1c 7.0-7.4%, en metformina. Todos tendrán DM por SOG + 1 hora SOG glucosa ≥155 mg/dl para aumentar el riesgo de progresión. Después de un período de prueba de 2 semanas para establecer la tolerancia a la metformina (si aún no la está tomando) y la adherencia al autocontrol de la glucosa en sangre (SMBG), todos tendrán una intervención en el estilo de vida [¡VA MOVE!, similar al DPP], y HbA1c y 2 semanas de monitoreo continuo de glucosa (Abbott CGM) cada 3 meses. La aleatorización será 1:1 dentro de cada grupo, a prescripción intensiva: agregar prescripción si los niveles de SMBG son > objetivo (<100 mg/dl antes de las comidas y <130 después de las comidas) ≥3x/semana 2 semanas seguidas después de ≥4 semanas del máximo tolerado dosificación (MTD) de Rx; metformina (si no lo está ya), + TZD pioglitazona, + GLP-1 RA semaglutida, + SGLT-2 empagliflozina, + insulina glargina; o control Rx: agregando Rx en el mismo orden, basado en HbA1c cada 3 meses; Rx inicial añadida para HbA1c ≥7,0 %, Rx posterior para HbA1c ≥7,5 % [similar al uso en GRADE y la práctica habitual de AV].

Resultados: durante 2,5 años, más un período de lavado de 3 meses, los investigadores cuantificarán (i) el tamaño del efecto (diferencias en HbA1c con Rx intensivo frente a controles) del paradigma Rx, que se espera que sea 5,2-5,6 % frente a 6,5-7,4 %, respectivamente; y (ii) función de células β [en OGTT de 3 horas con modelado como en RISE], ya que las tendencias con Rx intensiva versus control después del lavado pueden indicar si es probable que la función de células β se mantenga, de acuerdo con las conclusiones de el Consorcio RISE. Los investigadores también explorarán (iii) la retinopatía (evaluación ciega de las fotografías del fondo de ojo); (iv) nefropatía (microalbuminuria y eGFR); (v) si CGM después de ≥3 semanas de MTD podría sustituirse por SMBG para identificar la necesidad de intensificación, y (vi) rentabilidad.

IDENTIFICACIÓN. IMPACTO CLÍNICO HIPÓTEZADO DEL DIAGNÓSTICO TEMPRANO Y MANTENIMIENTO DE LA GLUCOSA NORMAL:

La evidencia de los estudios de prevención e intervención de la DM nos permite predecir que mantener la glucosa normal será seguro, y los beneficios a largo plazo incluirán una reducción de las complicaciones, la mortalidad y los costos.

II. SIGNIFICADO

Si un ensayo definitivo demuestra que mantener la glucosa normal mantiene la función de las células β, un cambio en la práctica para incluir este modelo de Rx intensivo debería mejorar tanto la salud como el uso y los costos de los recursos del sistema de atención médica. El siguiente paso sería planificar un estudio de impacto en los resultados renales y retinales, dado que las intervenciones en el estilo de vida ahora están muy extendidas, las clases de prescripción utilizadas tienen un bajo riesgo de hipoglucemia y están perdiendo la patente, y esta experiencia en la superación de la inercia clínica debería facilitar la implementación. .

tercero PLAN EXPERIMENTAL

Los investigadores tienen un diseño simple; en lugar de mecanismos como la acción y secreción de la insulina, la elegibilidad, la detección y las intervenciones se basarán únicamente en la glucosa y la HbA1c, para facilitar la traducción a la práctica clínica habitual. Los objetivos son (i) establecer el tamaño del efecto (diferencias en HbA1c), (ii) determinar si la función de las células β puede mantenerse y (iii) explorar la retinopatía, la nefropatía, la rentabilidad y la posible sustitución de SMBG por CGM, para ayudar definir el tamaño de la muestra para un estudio multicéntrico posterior.

IV. INTERVENCIONES

IV.A. APOYO AL CAMBIO DE ESTILO DE VIDA - PARA TODOS LOS PARTICIPANTES

El "¡MUÉVETE!" El programa de cambio de estilo de vida grupal sigue el modelo del DPP, con objetivos similares: pérdida de peso del 7% para aquellos con un IMC> 25 y> 150 minutos a la semana de ejercicio. Otras recomendaciones para los PCP serán según las pautas de ADA DM, similares al VADT: presión arterial, control de lípidos, etc.

IV.B. CONTROL Rx - INTENSIFICACIÓN BASADA EN LOS NIVELES DE HbA1c, DETERMINADOS CADA 3 MESES (ver más abajo).

IV.C. Rx INTENSIVO - INTENSIFICACIÓN BASADA EN SMBG, REALIZADA EN PROMEDIO UNA VEZ AL DÍA (ver más abajo).

V. IMPACTO POTENCIAL EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Este estudio (y un estudio multicéntrico de seguimiento) tienen como objetivo cambiar la práctica médica. Si los estudios son positivos como se esperaba, el cribado para encontrar DM temprana y el manejo dirigido a la glucosa normal deben convertirse en rutina. Además, dado que la hiperglucemia en la atención habitual alcanza niveles de HbA1c mucho más altos que en los controles [la insulina se inicia con frecuencia cuando la HbA1c es >9 %], la diferencia en el mundo real con la prescripción intensiva [HbA1c 5,2-5,6 %] sería correspondientemente mayor, con un mayor impacto en la salud, el uso de recursos y los costos. Años de glucosa más baja, a través de los "efectos heredados", deberían reducir las complicaciones y los costos de la DM, particularmente en grupos de alto riesgo, con un beneficio potencial para las personas, los sistemas de atención médica y la sociedad.