Veränderung des natürlichen Verlaufs von Typ-2-Diabetes („CHANGE“-Studie) (CHANGE)

I. GRÜNDE UND SPEZIFISCHE ZIELE DER VERÄNDERUNG DER NATURGESCHICHTE VON TYP-2-DIABETES – „VERÄNDERUNGS“-STUDIE

I.A. BEGRÜNDUNG Die Forscher werden die Hypothese testen, dass die Aufrechterhaltung einer Normoglykämie die typische Verschlechterung der Hyperglykämie bei frühem Typ-2-Diabetes (DM) im Vergleich zur üblichen Pflege verhindern kann.

Das Fortschreiten der Hyperglykämie wird durch den Verlust der β-Zellfunktion vermittelt, der durch die Normalisierung des Glukosespiegels gemildert wird, wodurch die „Exzitotoxizität“ verringert wird, die zu Dedifferenzierung und Apoptose führt. Wenn eine Änderung des Lebensstils oder Rx das Fortschreiten von Prädiabetes (PreDM) zu DM verringerten, kam es nach Ende der Studien zu keinem „Aufholen“ – die kumulative DM blieb geringer als bei den Kontrollpersonen, was mit einer Veränderung in der natürlichen Vorgeschichte übereinstimmt. Das Erreichen eines normalen Glukosespiegels ist unabhängig von der Intervention von Vorteil: Im Diabetes Prevention Program (DPP) hatten PreDM-Probanden, die nur einmal einen normalen Glukosespiegel erreichten, in der DPP Outcomes Study [DPPOS] 56 % weniger DM – ähnlich bei Lebensstiländerung, Metformin, und Kontrollgruppen. Wenn die Behandlung jedoch zu spät beginnt, führt möglicherweise selbst ein Gewichtsverlust von 10 kg nicht zu einer DM-Remission.

I.B. MERKMALE DES ANSATZES – einfach in die Praxis umzusetzen.

Diese Studie wird neu sein: 1) Streben Sie nach normaler Glukose, anstatt Rx oder Mechanismen zu testen [wie bei STOP DIABETES, DPP und RISE], da eine Senkung der Glukose per se die Funktion der β-Zellen verbessert. 2) Beginnen Sie früh im natürlichen Verlauf, statt spät [wie bei ACCORD, ADVANCE und VADT], was die Verwendung von Rx mit einem geringen Risiko einer Hypoglykämie ermöglicht; Eine schwere Hypoglykämie war bei ORIGIN ungewöhnlich, wo die DM-Dauer nur 5,5 Jahre betrug. 3) Zielen Sie auf frühe DM anstelle von PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW und STOP DIABETES], was die Verwendung von Rx ermöglicht, das von der FDA für DM zugelassen ist. 4) Beschleunigte schrittweise Intensivierung von Rx, um die Glukose normal zu halten, im Vergleich zu < 10 %, die im DPP dreimal einen normalen OGTT erreichten, nur 15 %, die im RISE über 2 Jahre einen normalen OGTT mit Metformin erreichten, und fehlender Normalisierung in anderen Studien.

I.C. ZIELE – Bewertung der Effektgröße, β-Zellfunktion, Retinopathie, Nephropathie, CGM, Kosteneffizienz.

Methoden: Um die Trennung der Behandlungsarme sicherzustellen, werden die Forscher DM untersuchen, von dem erwartet wird, dass es Fortschritte macht. 126 Erwachsene werden randomisiert, um sicherzustellen, dass 102 die Studie abschließen, wobei 1/3 der Studienabbrecher in jeder der drei Gruppen berücksichtigt werden: (i) A1c 6,0–6,9 %, kein Rx; (ii) A1c 6,0–6,9 %, unter Metformin; (iii) A1c 7,0–7,4 %, auf Metformin. Alle haben DM durch OGTT + 1 Stunde OGTT-Glukose ≥155 mg/dl, um das Risiko einer Progression zu erhöhen. Nach einer zweiwöchigen Einlaufphase zur Etablierung einer Metformin-Toleranz (falls nicht bereits eingenommen) und der Einhaltung der Blutzucker-Selbstkontrolle (SMBG) erhalten alle eine Lebensstilintervention [VA MOVE!, ähnlich dem DPP]. und HbA1c und 2 Wochen kontinuierliche Glukoseüberwachung (Abbott CGM) alle 3 Monate. Die Randomisierung erfolgt 1:1 innerhalb jeder Gruppe, bis hin zu intensiver Rx: Hinzufügung von Rx, wenn die SMBG-Werte > Zielwert (<100 mg/dl vor der Mahlzeit und <130 nach der Mahlzeit) ≥3x/Woche 2 Wochen hintereinander nach ≥4 Wochen maximaler Verträglichkeit sind Dosierung (MTD) von Rx; Metformin (falls nicht bereits enthalten), + TZD-Pioglitazon, + GLP-1 RA-Semaglutid, + SGLT-2 Empagliflozin, + Glargin-Insulin; oder Kontroll-Rx: Zugabe von Rx in der gleichen Reihenfolge, basierend auf HbA1c alle 3 Monate; anfänglich hinzugefügter Rx für HbA1c ≥7,0 %, nachfolgender Rx für HbA1c ≥7,5 % [ähnlich der Verwendung in GRADE und der typischen VA-Praxis].

Ergebnisse: Über einen Zeitraum von 2,5 Jahren plus einer 3-monatigen Auswaschphase werden die Forscher (i) die Effektgröße – Unterschiede im HbA1c bei intensiver Rx vs. Kontrollen – aus dem Rx-Paradigma quantifizieren, voraussichtlich 5,2–5,6 % vs. 6,5–7,4 %, %, bzw; und (ii) β-Zellfunktion [in 3-Stunden-OGTTs mit Modellierung wie in RISE], da Trends mit intensivem vs. Kontroll-Rx nach dem Auswaschen darauf hinweisen können, ob die β-Zellfunktion wahrscheinlich aufrechterhalten wird, was mit den Schlussfolgerungen von übereinstimmt das RISE-Konsortium. Die Forscher werden auch (iii) Retinopathie (blinde Auswertung von Fundusfotos) untersuchen; (iv) Nephropathie (Mikroalbuminurie und eGFR); (v) ob CGM nach ≥3 Wochen MTD durch SMBG ersetzt werden könnte, um die Notwendigkeit einer Intensivierung zu ermitteln, und (vi) Kosteneffizienz.

AUSWEIS. Hypothesenhafte klinische Auswirkung einer frühen Diagnose und der Normalhaltung des Blutzuckerspiegels:

Erkenntnisse aus DM-Präventions- und Interventionsstudien lassen uns vorhersagen, dass die Aufrechterhaltung eines normalen Glukosespiegels sicher sein wird – und zu den langfristigen Vorteilen gehören geringere Komplikationen, Mortalität und Kosten.

II. BEDEUTUNG

Wenn eine endgültige Studie zeigt, dass die Aufrechterhaltung eines normalen Glukosespiegels die Funktion der β-Zellen aufrechterhält, sollte eine Änderung in der Praxis, die dieses Modell der intensiven Rx einbezieht, sowohl die Gesundheit als auch den Ressourcenverbrauch und die Kosten des Gesundheitssystems verbessern. Der nächste Schritt wäre die Planung einer Studie über die Auswirkungen auf Nieren- und Netzhautergebnisse. Da Lebensstilinterventionen inzwischen weit verbreitet sind, weisen die verwendeten Rx-Klassen ein geringes Hypoglykämierisiko auf und werden nicht mehr patentierbar. Diese Erfahrung bei der Überwindung klinischer Trägheit dürfte die Umsetzung erleichtern .

III. EXPERIMENTELLER PLAN

Die Ermittler haben ein einfaches Design; Anstelle von Mechanismen wie Insulinwirkung und -sekretion werden Eignung, Screening und Interventionen nur auf Glukose und HbA1c basieren, um die Übertragung auf die routinemäßige klinische Praxis zu erleichtern. Die Ziele bestehen darin, (i) die Effektgröße (Unterschiede im HbA1c) zu ermitteln, (ii) festzustellen, ob die Funktion der β-Zellen aufrechterhalten werden kann, und (iii) Retinopathie, Nephropathie, Kosteneffizienz und einen möglichen Ersatz von SMBG durch CGM zu untersuchen, um zu helfen Definieren Sie die Stichprobengröße für eine nachfolgende multizentrische Studie.

IV. INTERVENTIONEN

IV.A. UNTERSTÜTZUNG BEI DER VERÄNDERUNG DES LEBENSSTILS – FÜR ALLE TEILNEHMER

Das „MOVE!“ der VA Das Gruppenprogramm zur Änderung des Lebensstils ist dem DPP nachempfunden und hat ähnliche Ziele: 7 % Gewichtsverlust für Personen mit einem BMI > 25 und > 150 Minuten Bewegung pro Woche. Weitere Empfehlungen an PCPs erfolgen gemäß den ADA-DM-Richtlinien, ähnlich dem VADT – Blutdruck, Lipidkontrolle usw.

IV.B. CONTROL Rx – INTENSIFIZIERUNG BASIEREND AUF HbA1c-WERTEN, ALLE 3 MONATE BESTIMMT (siehe unten).

IV.C. INTENSIVE Rx – INTENSIVIERUNG BASIEREND AUF SMBG, DURCHSCHNITTLICH EINMAL AM TAG (siehe unten).

V. POTENZIELLE AUSWIRKUNGEN AUF DIE KLINISCHE PRAXIS

Diese Studie (und eine nachfolgende multizentrische Studie) zielen darauf ab, die medizinische Praxis zu verändern. Wenn die Studien erwartungsgemäß positiv ausfallen, sollte das Screening zur Früherkennung von DM und die auf normale Glukosewerte abzielende Behandlung zur Routine werden. Da die Hyperglykämie bei der üblichen Behandlung außerdem viel höhere HbA1c-Werte erreicht als bei den Kontrollpersonen [Insulin wird häufig eingesetzt, wenn der HbA1c > 9 % beträgt], beträgt der reale Unterschied zur intensiven Rx [HbA1c 5,2–5,6 %] Die Belastung wäre entsprechend größer und hätte größere Auswirkungen auf Gesundheit, Ressourcenverbrauch und Kosten. Jahrelange niedrigere Glukosewerte sollten durch „Legacy-Effekte“ DM-Komplikationen und -Kosten reduzieren, insbesondere in Hochrisikogruppen – mit potenziellem Nutzen für Einzelpersonen, Gesundheitssysteme und die Gesellschaft.