Změna přirozené historie diabetu 2. typu (studie „CHANGE“) (CHANGE)

I. ODŮVODNĚNÍ A KONKRÉTNÍ CÍLE ZMĚNY PŘÍRODNÍ HISTORIE CUKROVKY 2. TYPU - STUDIE "ZMĚNA"

IA. ODŮVODNĚNÍ Vyšetřovatelé budou testovat hypotézu, že udržením normoglykémie lze zabránit typickému zhoršení hyperglykémie u časného diabetu 2. typu (DM) ve srovnání s běžnou péčí.

Progrese hyperglykémie je zprostředkována ztrátou funkce β-buněk, která bude zmírněna normalizací hladin glukózy, snížením "excitotoxicity" vedoucí k dediferenciaci a apoptóze. Když změna životního stylu nebo Rx snížily progresi z prediabetu (PreDM) do DM, po skončení studií nedošlo k žádnému „dohození“ – kumulativní DM zůstal menší než u kontrol, což je v souladu se změnou přirozené historie. Dosažení normální hladiny glukózy je prospěšné bez ohledu na intervenci: v Diabetes Prevention Program (DPP) měli jedinci s PreDM, kteří dosáhli normálních hladin glukózy pouze jednou, o 56 % méně DM ve studii DPP Outcomes Study [DPPOS] – podobné ve změně životního stylu, metformin, a kontrolní skupiny. Pokud je však léčba zahájena příliš pozdě, ani 10 kg úbytek hmotnosti nemusí vést k remisi DM.

I.B. VLASTNOSTI PŘÍSTUPU – snadné převedení do praxe.

Tato studie bude nová: 1) Zaměřte se na normální glukózu namísto testování Rx nebo mechanismů [jako u STOP DIABETES, DPP a RISE], protože snížení glukózy samo o sobě zlepšuje funkci β-buněk. 2) Začněte brzy v přirozené historii, místo pozdě [jako v ACCORD, ADVANCE a VADT], což umožňuje použití Rx s nízkým rizikem hypoglykémie; těžká hypoglykémie byla neobvyklá v ORIGIN, kde trvání DM bylo pouze 5,5 roku. 3) Zaměřte se na časnou DM místo na PreDM [SEN, DPP, JEJTE HNED a ZASTAVTE DIABETES], což umožňuje použití Rx FDA schváleného pro DM. 4) Zrychlená stupňovitá intenzifikace Rx k udržení normální hladiny glukózy vs. < 10 % dosažení normálního OGTT 3krát v DPP, pouze 15 % dosažení normálního OGTT s metforminem během 2 let v RISE a nedostatek normalizace v jiných studiích.

I.C. CÍLE - posoudit velikost účinku, funkci β-buněk, retinopatii, nefropatii, CGM, nákladovou efektivitu.

Metody: Aby bylo zajištěno oddělení léčebných ramen, vyšetřovatelé budou studovat DM, u kterého se očekává progrese. 126 dospělých bude randomizováno, aby bylo zajištěno, že 102 dokončí studii, což umožní předčasné ukončení, 1/3 v každé ze 3 skupin: (i) A1c 6,0-6,9 %, žádný Rx; (ii) A1c 6,0-6,9 %, na metforminu; (iii) A1c 7,0-7,4 %, na metforminu. Všichni budou mít DM podle OGTT + 1 hodinu OGTT glukózy ≥ 155 mg/dl, aby se zvýšilo riziko progrese. Po dvoutýdenním náběhu na stanovení tolerance k metforminu (pokud již není na něm) a dodržování vlastního monitorování glykémie (SMBG), všichni podstoupí zásah do životního stylu [VA MOVE!, podobný DPP], a HbA1c a 2 týdny kontinuálního monitorování glukózy (Abbott CGM) každé 3 měsíce. Randomizace bude v každé skupině 1:1 k intenzivnímu Rx: přidání Rx, pokud jsou hladiny SMBG > cíl (<100 mg/dl před jídlem a <130 po jídle) ≥3x/týden 2 týdny po sobě po ≥4 týdnech maximální tolerované dávkování (MTD) Rx; metformin (pokud na něm již není), + TZD pioglitazon, + GLP-1 RA semaglutid, + SGLT-2 empagliflozin, + glargin inzulín; nebo kontrolní Rx: přidání Rx ve stejném pořadí na základě HbA1c každé 3 měsíce; počáteční přidaná Rx pro HbA1c ≥7,0 %, následná Rx pro HbA1c ≥7,5 % [podobné použití v GRADE a typické praxi VA].

Výsledky: Během 2,5 roku plus 3měsíční vymývání budou výzkumníci kvantifikovat (i) velikost účinku - rozdíly v HbA1c s intenzivním Rx vs. kontroly - z paradigmatu Rx, očekává se, že bude 5,2-5,6 % vs. 6,5-7,4 %, respektive; a (ii) funkce β-buněk [ve 3hodinových OGTT s modelováním jako v RISE], protože trendy s intenzivním vs. kontrolním Rx po vymytí mohou naznačovat, zda je pravděpodobné, že funkce β-buněk bude setrvalá, v souladu se závěry konsorcium RISE. Vyšetřovatelé budou také zkoumat (iii) retinopatii (slepé hodnocení fotografií očního pozadí); (iv) nefropatie (mikroalbuminurie a eGFR); (v) zda CGM po ≥3 týdnech MTD může být nahrazeno SMBG při identifikaci potřeby intenzifikace a (vi) nákladová efektivita.

I.D. HYPOTEZOVANÝ KLINICKÝ DOPAD VČASNÉ DIAGNOSTIKY A UDRŽOVÁNÍ GLUKÓZY V NORMÁLNÍM stavu:

Důkazy ze studií prevence a intervence DM nám umožňují předpovědět, že udržování normální hladiny glukózy bude bezpečné – a dlouhodobé přínosy budou zahrnovat snížení komplikací, úmrtnosti a nákladů.

II. VÝZNAM

Pokud definitivní studie prokáže, že udržování normální hladiny glukózy udržuje funkci β-buněk, změna v praxi zahrnující tento model intenzivního Rx by měla zlepšit jak zdraví, tak využití zdrojů a náklady systému zdravotní péče. Dalším krokem by bylo naplánovat studii dopadu na výsledky ledvin a sítnice – protože intervence týkající se životního stylu jsou nyní velmi rozšířené, mají použité třídy Rx nízké riziko hypoglykémie a jsou neviditelné, a tato zkušenost s překonáním klinické setrvačnosti by měla usnadnit implementaci .

III. EXPERIMENTÁLNÍ PLÁN

Vyšetřovatelé mají jednoduchý design; místo mechanismů, jako je působení a sekrece inzulínu, budou způsobilost, screening a intervence založeny pouze na glukóze a HbA1c, aby se usnadnil převod do běžné klinické praxe. Cílem je (i) stanovit velikost účinku (rozdíly v HbA1c), (ii) určit, zda může být zachována funkce β buněk a (iii) prozkoumat retinopatii, nefropatii, nákladovou efektivitu a potenciální substituci CGM za SMBG, což pomůže definovat velikost vzorku pro následnou multicentrickou studii.

IV. ZÁSAHY

IV.A. PODPORA ZMĚNY ŽIVOTNÍHO STYLU – PRO VŠECHNY ÚČASTNÍKY

VA "MOVE!" skupinový program změny životního stylu je modelován podle DPP s podobnými cíli – 7% úbytek hmotnosti u osob s BMI >25 a >150 minut cvičení týdně. Další doporučení pro PCP budou podle pokynů ADA DM, podobně jako u VADT - BP, kontrola lipidů atd.

IV.B. CONTROL Rx - INTENZIFIKACE NA ZÁKLADĚ HLADINY HbA1c, STANOVENÁ KAŽDÉ 3 MĚSÍCE (viz níže).

IV.C. INTENZIVNÍ Rx – INTENZIFIKACE ZALOŽENÁ NA SMBG, PROVÁDĚNÁ V PRŮMĚRU JEDNOU DENNĚ ​​(viz níže).

V. MOŽNÝ DOPAD NA KLINICKOU PRAXI

Tato studie (a navazující multicentrická studie) je zaměřena na změnu lékařské praxe. Pokud jsou studie pozitivní, jak se očekávalo, měl by se screening k odhalení časného DM a léčba zaměřená na normální hladinu glukózy stát rutinou. Navíc, protože hyperglykémie v běžné péči dosahuje hladiny HbA1c mnohem vyšších než u kontrol [inzulín se často začíná, když je HbA1c > 9 %], je skutečný rozdíl oproti intenzivnímu Rx [HbA1c 5,2–5,6 %]. by byla odpovídajícím způsobem větší, s větším dopadem na zdraví, využívání zdrojů a náklady. Léta nižší hladiny glukózy prostřednictvím „dědictví“ by měla snížit komplikace a náklady DM, zejména u vysoce rizikových skupin – s potenciálním přínosem pro jednotlivce, systémy zdravotní péče a společnost.