Ændring af den naturlige historie af type 2-diabetes ("CHANGE"-undersøgelse) (CHANGE)

I. RATIONALE OG SPECIFIKKE MÅL MED AT ÆNDRE DEN NATURLIGE HISTORIE AF TYPE 2-DIABETES - "ÆNDRING"-UNDERSØGELSE

I.A. RATIONALE Efterforskerne vil teste hypotesen om, at opretholdelse af normoglykæmi kan forhindre den typiske forværring af hyperglykæmi ved tidlig type 2-diabetes (DM) sammenlignet med sædvanlig behandling.

Progression af hyperglykæmi medieres af tab af β-cellefunktion, som vil blive mildnet ved at normalisere glucoseniveauer, hvilket reducerer "excitotoksiciteten", hvilket fører til dedifferentiering og apoptose. Når livsstilsændring eller Rx reducerede progression fra prædiabetes (PreDM) til DM, var der ingen "catch-up" efter endt forsøg - kumulativ DM forblev mindre end i kontrollerne, i overensstemmelse med en ændring i den naturlige historie. At nå normal glukose er fordelagtig uanset indgrebet: i Diabetes Prevention Program (DPP) havde PreDM-personer, der kun opnåede normale glukoseniveauer én gang, 56 % mindre DM i DPP Outcomes Study [DPPOS] - ens i livsstilsændring, metformin, og kontrolgrupper. Men hvis behandlingen påbegyndes for sent, kan selv 10 kg vægttab ikke føre til DM-remission.

I.B. FUNKTIONER I TILGANG - let at omsætte til praksis.

Denne undersøgelse vil være ny: 1) Sigt efter normal glucose i stedet for at teste Rx eller mekanismer [som i STOP DIABETES, DPP og RISE], da sænkning af glucose i sig selv forbedrer β-cellefunktionen. 2) Start tidligt i naturhistorien, i stedet for sent [som i ACCORD, ADVANCE og VADT], hvilket tillader brug af Rx med lav risiko for hypoglykæmi; svær hypoglykæmi var usædvanlig i ORIGIN, hvor DM-varigheden kun var 5,5 år. 3) Målret tidligt DM i stedet for PreDM [DRØM, DPP, ACT NOW og STOP DIABETES], hvilket tillader brug af Rx FDA godkendt til DM. 4) Accelereret trinvis intensivering af Rx for at holde glukose normal, vs. < 10 % når en normal OGTT 3 gange i DPP, kun 15 % når en normal OGTT med metformin over 2 år i RISE og manglende normalisering i andre undersøgelser.

I.C. AIMS - vurdere effektstørrelse, β-cellefunktion, retinopati, nefropati, CGM, omkostningseffektivitet.

Metoder: For at sikre adskillelse af behandlingsarme vil efterforskerne studere DM, der forventes at udvikle sig. 126 voksne vil blive randomiseret for at sikre, at 102 fuldfører undersøgelsen, hvilket giver mulighed for frafald, 1/3 i hver af 3 grupper: (i) A1c 6,0-6,9 %, ingen Rx; (ii) Alc 6,0-6,9%, på metformin; (iii) A1c 7,0-7,4 %, på metformin. Alle vil have DM ved OGTT + 1 time OGTT glucose ≥155 mg/dl for at øge risikoen for progression. Efter en 2-ugers indkøring for at etablere tolerance over for metformin (hvis det ikke allerede er på det) og overholdelse af selvkontrol af blodsukker (SMBG), vil alle have en livsstilsintervention [VA MOVE!, svarende til DPP], og HbA1c og 2 ugers kontinuerlig glukosemonitorering (Abbott CGM) hver 3. måned. Randomisering vil være 1:1 inden for hver gruppe, til intensiv Rx: tilføjelse af Rx, hvis SMBG-niveauer er > mål (<100 mg/dl før måltid og <130 efter måltid) ≥3x/uge 2 uger i træk efter ≥4 ugers maksimalt tolereret dosering (MTD) af Rx; metformin (hvis ikke på det allerede), + TZD pioglitazon, + GLP-1 RA semaglutid, + SGLT-2 empagliflozin, + glargin insulin; eller kontrol Rx: tilføjelse af Rx i samme rækkefølge, baseret på HbA1c hver 3. måned; initialt tilføjet Rx for HbA1c ≥7,0 %, efterfølgende Rx for HbA1c ≥7,5 % [svarende til brug i GRADE og typisk VA-praksis].

Resultater: Over 2,5 år, plus en 3-måneders udvaskning, vil efterforskerne kvantificere (i) effektstørrelse - forskelle i HbA1c med intensiv Rx vs. kontroller - fra Rx-paradigmet, der forventes at være 5,2-5,6% vs. 6,5-7,4 %, henholdsvis; og (ii) β-cellefunktion [i 3-timers OGTT'er med modellering som i RISE], da tendenser med intensiv vs. kontrol Rx efter udvaskning kan indikere, om β-cellefunktionen sandsynligvis vil blive opretholdt, i overensstemmelse med konklusionerne af RISE-konsortiet. Efterforskerne vil også udforske (iii) retinopati (blindet evaluering af fundusfotografier); (iv) nefropati (mikroalbuminuri og eGFR); (v) om CGM efter ≥3 ugers MTD kunne erstattes med SMBG til at identificere behovet for intensivering, og (vi) omkostningseffektivitet.

I.D. HYPOTESERET KLINISK VIRKNING AF TIDLIG DIAGNOSE OG HOLDELSE AF GLUCOSE NORMAL:

Beviser fra DM-forebyggelse og interventionsundersøgelser giver os mulighed for at forudsige, at det vil være sikkert at holde glukose normal - og langsigtede fordele vil omfatte reducerede komplikationer, dødelighed og omkostninger.

II. BETYDNING

Hvis et endeligt forsøg viser, at opretholdelse af normal glukose opretholder β-cellefunktion, bør en ændring i praksis for at inkludere denne model af intensiv Rx forbedre både sundheds- og sundhedssystemets ressourceforbrug og omkostninger. Det næste skridt ville være at planlægge en undersøgelse af indvirkningen på nyre- og nethinderesultater - da livsstilsinterventioner nu er udbredte, har de anvendte Rx-klasser en lav risiko for hypoglykæmi og er ved at gå ud af patent, og denne erfaring med at overvinde klinisk inerti burde lette implementeringen .

III. EKSPERIMENTEL PLAN

Efterforskerne har et simpelt design; i stedet for mekanismer som insulinvirkning og -sekretion, vil egnethed, screening og interventioner kun være baseret på glukose og HbA1c for at lette oversættelse til rutinemæssig klinisk praksis. Målene er at (i) etablere effektstørrelse (forskelle i HbA1c), (ii) bestemme, om β-cellefunktion kan opretholdes, og (iii) undersøge retinopati, nefropati, omkostningseffektivitet og potentiel substitution af CGM til SMBG for at hjælpe definere stikprøvestørrelsen for en efterfølgende multicenterundersøgelse.

IV. INTERVENTIONER

IV.A. STØTTE TIL LIVSSTILÆNDRING - TIL ALLE DELTAGERE

VA's "MOVE!" gruppelivsstilsændringsprogram er modelleret efter DPP, med lignende mål - 7% vægttab for dem med BMI >25 og >150 minutter om ugen med træning. Andre anbefalinger til PCP'er vil være i henhold til ADA DM-retningslinjer, svarende til VADT - BP, lipidkontrol osv.

IV.B. KONTROL Rx - INTENSIFIKATION BASERT PÅ HbA1c-NIVEAUER, BESTEMT HVER 3. MÅNED (se nedenfor).

IV.C. INTENSIV Rx - INTENSIFIKATION BASERET PÅ SMBG, UDFØRES I GENNEMSNITT EN GANG OM DAG (se nedenfor).

V. POTENTIEL PÅVIRKNING PÅ KLINISK PRAKSIS

Denne undersøgelse (og en opfølgende multicenterundersøgelse) har til formål at ændre lægepraksis. Hvis undersøgelserne er positive som forventet, bør screening for at finde tidlig DM og behandling rettet mod normal glukose blive rutine. Desuden, da hyperglykæmi i sædvanlig pleje når HbA1c-niveauer meget højere end hos kontrolpersoner [insulin påbegyndes ofte, når HbA1c er >9 %], er forskellen i den virkelige verden fra intensiv Rx [HbA1c 5,2-5,6 %] ville være tilsvarende større med større indvirkning på sundhed, ressourceforbrug og omkostninger. År med lavere glukose, gennem "legacy-effekter", skulle reducere DM-komplikationer og omkostninger, især i højrisikogrupper - med potentiel fordel for enkeltpersoner, sundhedssystemer og samfundet.