Cambiare la storia naturale del diabete di tipo 2 (Studio "CHANGE") (CHANGE)

I. RAZIONALE E OBIETTIVI SPECIFICI CAMBIARE LA STORIA NATURALE DEL DIABETE DI TIPO 2 - STUDIO "CHANGE"

I.A. RAZIONALE Gli investigatori verificheranno l'ipotesi che il mantenimento della normoglicemia possa prevenire il tipico peggioramento dell'iperglicemia nel diabete di tipo 2 (DM) precoce rispetto alle cure abituali.

La progressione dell'iperglicemia è mediata dalla perdita della funzione delle cellule β, che sarà mitigata normalizzando i livelli di glucosio, riducendo l'"eccitotossicità" che porta alla dedifferenziazione e all'apoptosi. Quando il cambiamento dello stile di vita o Rx ha ridotto la progressione dal prediabete (PreDM) al DM, non vi è stato alcun "recupero" dopo la fine degli studi: il DM cumulativo è rimasto inferiore rispetto ai controlli, in linea con un cambiamento nella storia naturale. Raggiungere il glucosio normale è vantaggioso indipendentemente dall'intervento: nel Programma di prevenzione del diabete (DPP), i soggetti PreDM che hanno raggiunto livelli normali di glucosio solo una volta, hanno avuto il 56% in meno di DM nel DPP Outcomes Study [DPPOS] - simile nel cambiamento dello stile di vita, metformina, e gruppi di controllo. Ma se il trattamento viene iniziato troppo tardi, anche una perdita di peso di 10 kg potrebbe non portare alla remissione del DM.

I.B. CARATTERISTICHE DELL'APPROCCIO - facile da tradurre in pratica.

Questo studio sarà nuovo: 1) Obiettivo per il glucosio normale, invece di testare Rx o meccanismi [come in STOP DIABETES, DPP e RISE], poiché l'abbassamento del glucosio di per sé migliora la funzione delle cellule beta. 2) Inizia presto nella storia naturale, invece che tardi [come in ACCORD, ADVANCE e VADT], consentendo l'uso di Rx con un basso rischio di ipoglicemia; l'ipoglicemia grave era insolita in ORIGIN, dove la durata del DM era di soli 5,5 anni. 3) Mirare al DM precoce invece del PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW e STOP DIABETES], consentendo l'uso di Rx approvato dalla FDA per il DM. 4) Intensificazione graduale accelerata di Rx per mantenere il glucosio normale, rispetto a <10% che raggiunge un normale OGTT 3 volte nel DPP, solo il 15% che raggiunge un normale OGTT con metformina nell'arco di 2 anni in RISE e mancanza di normalizzazione in altri studi.

CIRCUITO INTEGRATO. OBIETTIVI - valutare la dimensione dell'effetto, la funzione delle cellule beta, la retinopatia, la nefropatia, il CGM, il rapporto costo-efficacia.

Metodi: per garantire la separazione dei bracci di trattamento, gli investigatori studieranno il DM che dovrebbe progredire. 126 adulti saranno randomizzati per garantire che 102 completino lo studio, tenendo conto degli abbandoni, 1/3 in ciascuno dei 3 gruppi: (i) A1c 6,0-6,9%, nessun Rx; (ii) A1c 6,0-6,9%, su metformina; (iii) A1c 7,0-7,4%, su metformina. Tutti avranno DM con OGTT + 1 ora di glucosio OGTT ≥155 mg/dl per aumentare il rischio di progressione. Dopo un run-in di 2 settimane per stabilire la tolleranza alla metformina (se non già presente) e l'adesione all'automonitoraggio della glicemia (SMBG), tutti avranno un intervento sullo stile di vita [VA MOVE!, simile al DPP], e HbA1c e 2 settimane di monitoraggio continuo del glucosio (Abbott CGM) ogni 3 mesi. La randomizzazione sarà 1:1 all'interno di ciascun gruppo, all'Rx intensivo: aggiungendo l'Rx se i livelli di SMBG sono > obiettivo (<100 mg/dl prima del pasto e <130 dopo il pasto) ≥3x/settimana 2 settimane consecutive dopo ≥4 settimane di massimo tollerato dosaggio (MTD) di Rx; metformina (se non presente già), + TZD pioglitazone, + GLP-1 RA semaglutide, + SGLT-2 empagliflozin, + glargine insulina; o controllo Rx: aggiungendo Rx nello stesso ordine, basato su HbA1c ogni 3 mesi; Rx aggiunto iniziale per HbA1c ≥7,0%, Rx successivo per HbA1c ≥7,5% [simile all'uso in GRADE e nella pratica VA tipica].

Risultati: in 2,5 anni, più un periodo di 3 mesi, gli investigatori quantificheranno (i) la dimensione dell'effetto - differenze di HbA1c con Rx intensivo rispetto ai controlli - dal paradigma Rx, che dovrebbe essere 5,2-5,6% rispetto a 6,5-7,4 %, rispettivamente; e (ii) funzione delle cellule beta [in OGTT di 3 ore con modellazione come in RISE], poiché le tendenze con Rx intensivo rispetto a controllo post-washout possono indicare se è probabile che la funzione delle cellule beta sia sostenuta, coerente con le conclusioni di il Consorzio RISE. Gli investigatori esploreranno anche (iii) la retinopatia (valutazione in cieco delle fotografie del fondo oculare); (iv) nefropatia (microalbuminuria e eGFR); (v) se il CGM dopo ≥3 settimane di MTD possa essere sostituito all'SMBG nell'identificare la necessità di intensificazione e (vi) il rapporto costo-efficacia.

ID. IMPATTO CLINICO IPOTESI DELLA DIAGNOSI PRECOCE E DEL MANTENIMENTO DEL GLUCOSIO NORMALE:

Le prove degli studi sulla prevenzione e l'intervento del DM ci consentono di prevedere che mantenere il glucosio normale sarà sicuro e che i benefici a lungo termine includeranno complicazioni, mortalità e costi ridotti.

II. SIGNIFICATO

Se uno studio definitivo dimostra che mantenere il glucosio normale sostiene la funzione delle cellule beta, un cambiamento nella pratica per includere questo modello di Rx intensivo dovrebbe migliorare sia la salute che l'uso delle risorse e dei costi del sistema sanitario. Il prossimo passo sarebbe pianificare uno studio dell'impatto sugli esiti renali e retinici: poiché gli interventi sullo stile di vita sono ormai diffusi, le classi Rx utilizzate hanno un basso rischio di ipoglicemia e stanno andando fuori brevetto, e questa esperienza nel superare l'inerzia clinica dovrebbe facilitare l'implementazione .

III. PIANO SPERIMENTALE

Gli investigatori hanno un design semplice; invece di meccanismi come l'azione e la secrezione dell'insulina, l'ammissibilità, lo screening e gli interventi saranno basati solo su glucosio e HbA1c, per facilitare la traduzione nella pratica clinica di routine. Gli obiettivi sono (i) stabilire la dimensione dell'effetto (differenze in HbA1c), (ii) determinare se la funzione delle cellule β può essere sostenuta e (iii) esplorare la retinopatia, la nefropatia, l'efficacia in termini di costi e la potenziale sostituzione del CGM per l'SMBG, per aiutare definire la dimensione del campione per un successivo studio multicentrico.

IV. INTERVENTI

IV.A. SUPPORTO PER IL CAMBIAMENTO DI STILE DI VITA - PER TUTTI I PARTECIPANTI

"MOVE!" il programma di cambiamento dello stile di vita di gruppo è modellato sul DPP, con obiettivi simili: perdita di peso del 7% per quelli con BMI> 25 e> 150 minuti a settimana di esercizio. Altre raccomandazioni ai PCP saranno secondo le linee guida ADA DM, simili a VADT - BP, controllo dei lipidi, ecc.

IV.B. CONTROL Rx - INTENSIFICAZIONE BASATA SUI LIVELLI DI HbA1c, DETERMINATI OGNI 3 MESI (vedi sotto).

IV.C. INTENSIVE Rx - INTENSIFICAZIONE BASATA SU SMBG, EFFETTUATA IN MEDIA UNA VOLTA AL GIORNO (vedi sotto).

V. IMPATTO POTENZIALE SULLA PRATICA CLINICA

Questo studio (e uno studio multicentrico di follow-up) mirano a cambiare la pratica medica. Se gli studi sono positivi come previsto, lo screening per trovare il DM precoce e la gestione mirata alla glicemia normale dovrebbero diventare routine. Inoltre, poiché l'iperglicemia nelle cure abituali raggiunge livelli di HbA1c molto più alti rispetto ai controlli [l'insulina viene spesso iniziata quando l'HbA1c è >9%], la differenza nel mondo reale rispetto alla Rx intensiva [HbA1c 5,2-5,6%] sarebbe corrispondentemente maggiore, con un impatto maggiore sulla salute, sull'uso delle risorse e sui costi. Anni di glucosio più basso, attraverso "effetti legacy", dovrebbero ridurre le complicanze e i costi del DM, in particolare nei gruppi ad alto rischio, con potenziali benefici per gli individui, i sistemi sanitari e la società.