Het natuurlijke beloop van diabetes type 2 veranderen ("CHANGE"-onderzoek) (CHANGE)

I. RATIONALE EN SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN DIE DE NATUURLIJKE GESCHIEDENIS VAN DIABETES TYPE 2 VERANDEREN - "VERANDERINGS"-ONDERZOEK

IA. RATIONALE De onderzoekers zullen de hypothese testen dat handhaving van normoglycemie de typische verergering van hyperglycemie bij beginnende diabetes type 2 (DM) kan voorkomen in vergelijking met gebruikelijke zorg.

Progressie van hyperglykemie wordt gemedieerd door verlies van β-celfunctie, dat zal worden verzacht door normalisering van glucosespiegels, waardoor de "excitotoxiciteit" wordt verminderd die leidt tot dedifferentiatie en apoptose. Wanneer verandering van levensstijl of Rx de progressie van prediabetes (PreDM) naar DM verminderde, was er geen "inhaalslag" nadat de proeven waren beëindigd - cumulatieve DM bleef minder dan bij controles, consistent met een verandering in het natuurlijke beloop. Het bereiken van een normale glucosespiegel is gunstig, ongeacht de interventie: in het Diabetes Prevention Program (DPP) hadden PreDM-patiënten die slechts één keer normale glucosewaarden bereikten, 56% minder DM in de DPP Outcomes Study [DPPOS] - vergelijkbaar in verandering van levensstijl, metformine, en controlegroepen. Maar als de behandeling te laat wordt gestart, leidt zelfs 10 kg gewichtsverlies mogelijk niet tot DM-remissie.

I.B. KENMERKEN VAN DE AANPAK - eenvoudig te vertalen naar de praktijk.

Deze studie zal nieuw zijn: 1) Streef naar normale glucose, in plaats van Rx of mechanismen te testen [zoals bij STOP DIABETES, DPP en RISE], aangezien het verlagen van glucose per se de β-celfunctie verbetert. 2) Begin vroeg in de natuurlijke geschiedenis, in plaats van laat [zoals in ACCORD, ADVANCE en VADT], waardoor Rx kan worden gebruikt met een laag risico op hypoglykemie; ernstige hypoglykemie was ongebruikelijk in ORIGIN, waar de DM-duur slechts 5,5 jaar was. 3) Target vroege DM in plaats van PreDM [DREAM, DPP, NU ACTEREN en STOP DIABETES], waardoor het gebruik van Rx FDA goedgekeurd voor DM mogelijk is. 4) Versnelde stapsgewijze intensivering van Rx om glucose normaal te houden, vs. <10% bereikte 3 keer een normale OGTT in de DPP, slechts 15% bereikte een normale OGTT met metformine gedurende 2 jaar in RISE, en gebrek aan normalisatie in andere onderzoeken.

I.C. DOELSTELLINGEN - effectgrootte, β-celfunctie, retinopathie, nefropathie, CGM, kosteneffectiviteit beoordelen.

Methoden: Om zeker te zijn dat de behandelingsarmen van elkaar gescheiden zijn, zullen de onderzoekers DM bestuderen waarvan verwacht wordt dat het zal vorderen. 126 volwassenen zullen worden gerandomiseerd om ervoor te zorgen dat 102 het onderzoek voltooien, rekening houdend met uitvallers, 1/3 in elk van de 3 groepen: (i) A1c 6,0-6,9%, geen Rx; (ii) A1c 6,0-6,9%, op metformine; (iii) A1c 7,0-7,4%, op metformine. Allen zullen DM door OGTT + 1 uur OGTT glucose ≥155 mg/dl hebben om het risico op progressie te vergroten. Na een inloopperiode van 2 weken om tolerantie voor metformine vast te stellen (indien nog niet gebruikt) en naleving van zelfcontrole van de bloedglucose (SMBG), zal iedereen een leefstijlinterventie ondergaan [VA MOVE!, vergelijkbaar met de DPP], en HbA1c en 2 weken continue glucosemonitoring (Abbott CGM) om de 3 maanden. Randomisatie is 1:1 binnen elke groep, tot intensieve Rx: toevoeging van Rx als SMBG-waarden > doel zijn (<100 mg/dl voor de maaltijd en <130 na de maaltijd) ≥3x/week 2 weken op rij na ≥4 weken maximaal getolereerde dosering (MTD) van Rx; metformine (indien nog niet gebruikt), + TZD pioglitazon, + GLP-1 RA semaglutide, + SGLT-2 empagliflozine, + glargine insuline; of controle Rx: elke 3 maanden Rx toevoegen in dezelfde volgorde, op basis van HbA1c; aanvankelijk toegevoegde Rx voor HbA1c ≥7,0%, daaropvolgende Rx voor HbA1c ≥7,5% [vergelijkbaar met gebruik in GRADE en typische VA-praktijk].

Resultaten: Gedurende 2,5 jaar, plus een wash-out van 3 maanden, zullen de onderzoekers kwantificeren (i) effectgrootte - verschillen in HbA1c met intensieve Rx vs. controles - vanuit het Rx-paradigma, naar verwachting 5,2-5,6% vs. 6,5-7,4 %, respectievelijk; en (ii) β-celfunctie [in 3-uurs OGTT's met modellering zoals in RISE], aangezien trends met intensieve vs. controle Rx post-washout kunnen aangeven of de β-celfunctie waarschijnlijk aanhoudt, consistent met de conclusies van het RISE-consortium. De onderzoekers zullen ook onderzoeken (iii) retinopathie (geblindeerde evaluatie van fundusfoto's); (iv) nefropathie (microalbuminurie en eGFR); (v) of CGM na ≥3 weken MTD zou kunnen worden vervangen door SMBG bij het identificeren van de behoefte aan intensivering, en (vi) kosteneffectiviteit.

ID KAART. VERWACHTE KLINISCHE IMPACT VAN VROEGE DIAGNOSE EN GLUCOSE NORMAAL HOUDEN:

Bewijs uit DM-preventie- en interventieonderzoeken stelt ons in staat om te voorspellen dat het veilig is om glucose normaal te houden - en voordelen op de lange termijn zijn onder meer minder complicaties, sterfte en kosten.

II. BETEKENIS

Als een definitief onderzoek aantoont dat het normaal houden van glucose de β-celfunctie in stand houdt, zou een verandering in de praktijk om dit model van intensieve Rx op te nemen zowel de gezondheid als het gebruik en de kosten van het zorgsysteem moeten verbeteren. De volgende stap zou zijn om een ​​onderzoek te plannen naar de impact op nier- en netvliesuitkomsten - aangezien leefstijlinterventies nu wijdverbreid zijn, hebben de gebruikte Rx-klassen een laag risico op hypoglykemie en gaan ze van patent af, en deze ervaring bij het overwinnen van klinische inertie zou implementatie moeten vergemakkelijken .

III. EXPERIMENTEEL PLAN

De onderzoekers hebben een eenvoudig ontwerp; in plaats van mechanismen zoals de werking en secretie van insuline, zullen geschiktheid, screening en interventies alleen gebaseerd zijn op glucose en HbA1c, om de vertaling naar de dagelijkse klinische praktijk te vergemakkelijken. De doelen zijn om (i) de effectgrootte vast te stellen (verschillen in HbA1c), (ii) te bepalen of de β-celfunctie kan worden behouden, en (iii) retinopathie, nefropathie, kosteneffectiviteit en mogelijke vervanging van CGM voor SMBG te onderzoeken, om te helpen definieer de steekproefomvang voor een volgend multicenter onderzoek.

IV. INTERVENTIES

IV.A. ONDERSTEUNING LEVENSSTIJLVERANDERING - VOOR ALLE DEELNEMERS

De VA's "VERPLAATSING!" groepslevensstijlveranderingsprogramma is gemodelleerd naar het DPP, met vergelijkbare doelen - 7% gewichtsverlies voor mensen met een BMI > 25 en > 150 minuten per week aan lichaamsbeweging. Andere aanbevelingen aan PCP's zijn volgens de ADA DM-richtlijnen, vergelijkbaar met de VADT - BP, lipidencontrole, enz.

IV.B. CONTROLE Rx - INTENSIFICATIE OP BASIS VAN HbA1c-NIVEAUS, ELKE 3 MAANDEN BEPAALD (zie hieronder).

IV.C. INTENSIEVE Rx - INTENSIFICATIE OP BASIS VAN SMBG, GEMIDDELD EENMAAL PER DAG GEDAAN (zie hieronder).

V. MOGELIJKE INVLOED OP DE KLINISCHE PRAKTIJK

Deze studie (en een vervolgstudie in meerdere centra) zijn bedoeld om de medische praktijk te veranderen. Als de studies zoals verwacht positief zijn, zou screening om vroege DM te vinden, en management gericht op normale glucose, routine moeten worden. Bovendien, aangezien hyperglykemie bij de gebruikelijke zorg HbA1c-waarden veel hoger bereikt dan bij controles [insuline wordt vaak gestart wanneer HbA1c> 9% is], is het echte verschil met intensieve Rx [HbA1c 5,2-5,6%] zou navenant groter zijn, met een grotere impact op de gezondheid, het gebruik van hulpbronnen en de kosten. Jaren van lagere glucose, door "legacy-effecten", zouden DM-complicaties en -kosten moeten verminderen, vooral in risicogroepen - met potentieel voordeel voor individuen, gezondheidszorgsystemen en de samenleving.