제2형 당뇨병의 자연사 변화("CHANGE" 연구) (CHANGE)

I. 제2형 당뇨병의 자연사를 변화시키는 근거 및 구체적인 목적 - "변화" 연구

I.A. 이론적 근거 연구자들은 정상적인 치료에 비해 정상혈당증을 유지하면 초기 제2형 당뇨병(DM)에서 전형적인 고혈당증 악화를 예방할 수 있다는 가설을 테스트할 것입니다.

고혈당증의 진행은 β-세포 기능의 손실에 의해 매개되며, 이는 포도당 수준을 정상화함으로써 완화되고 탈분화 및 세포사멸로 이어지는 "흥분 독성"을 감소시킵니다. 라이프스타일 변화 또는 Rx가 당뇨병 전증(PreDM)에서 DM으로의 진행을 감소시켰을 때, 임상시험이 끝난 후 "따라잡기"가 없었습니다. 누적 DM은 자연사의 변화와 일치하여 대조군보다 적게 유지되었습니다. 정상 포도당에 도달하는 것은 중재와 관계없이 유익합니다. 당뇨병 예방 프로그램(DPP)에서 정상 포도당 수준을 한 번만 달성한 PreDM 피험자는 DPP 결과 연구[DPPOS]에서 당뇨병이 56% 감소했습니다. 및 제어 그룹. 그러나 치료가 너무 늦게 시작되면 10kg의 체중 감량도 DM 관해로 이어지지 않을 수 있습니다.

I.B. 접근법의 특징 - 실용화하기 쉽습니다.

이 연구는 참신할 것입니다. 1) 혈당을 낮추는 것 자체가 베타 세포 기능을 향상시키기 때문에 Rx 또는 메커니즘 [STOP DIABETES, DPP 및 RISE에서와 같이] 대신 정상 포도당을 목표로 합니다. 2) [ACCORD, ADVANCE 및 VADT에서와 같이] 늦게가 아니라 자연사 초기에 시작하여 저혈당 위험이 낮은 Rx를 사용할 수 있습니다. 심각한 저혈당증은 DM 지속 기간이 5.5년에 불과한 ORIGIN에서는 흔하지 않았습니다. 3) PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW, STOP DIABETES] 대신 초기 DM을 대상으로 DM용으로 승인된 Rx FDA를 사용할 수 있습니다. 4) 포도당을 정상으로 유지하기 위한 Rx의 가속화된 단계적 강화, 대 DPP에서 정상 OGTT에 3회 도달한 10% 미만, RISE에서 2년 동안 메트포르민으로 정상 OGTT에 도달한 비율은 15%, 다른 연구에서는 정상화 부족.

I.C. AIMS - 효과 크기, 베타 세포 기능, 망막병증, 신병증, CGM, 비용 효율성을 평가합니다.

방법: 치료 부문의 분리를 보장하기 위해 조사관은 진행될 것으로 예상되는 DM을 연구할 것입니다. 126명의 성인이 102명이 연구를 완료하도록 무작위 배정되어 3개 그룹 각각에서 1/3이 탈락할 수 있습니다: (i) A1c 6.0-6.9%, Rx 없음; (ii) 메트포르민에 대한 A1c 6.0-6.9%; (iii) A1c 7.0-7.4%, 메트포르민에. 모두 진행 위험을 증가시키기 위해 OGTT에 의한 DM + 1시간 OGTT 포도당 ≥155mg/dl을 갖게 됩니다. 메트포르민에 대한 내성(아직 복용하지 않은 경우)과 혈당 자가 모니터링(SMBG)을 준수하기 위한 2주 런인 후, 모든 사람은 라이프스타일 중재[VA MOVE!, DPP와 유사]를 받게 됩니다. 및 HbA1c 및 3개월마다 2주 연속 포도당 모니터링(Abbott CGM). 무작위 배정은 각 그룹 내에서 집중 Rx로 1:1이 될 것입니다. SMBG 수치가 > 목표인 경우 Rx 추가(식전 <100 mg/dl 및 식후 <130) 최대 허용치 ≥4주 후 2주 연속 ≥3x/주 Rx의 투여량(MTD); 메트포르민(아직 사용하지 않은 경우), + TZD 피오글리타존, + GLP-1 RA 세마글루타이드, + SGLT-2 엠파글리플로진, + 글라진 인슐린; 또는 제어 Rx: 3개월마다 HbA1c를 기준으로 동일한 순서로 Rx를 추가합니다. HbA1c ≥7.0%에 대한 초기 추가 Rx, HbA1c ≥7.5%에 대한 후속 Rx [GRADE 및 일반적인 VA 진료에서 사용하는 것과 유사].

결과: 조사관은 2.5년에 걸쳐 3개월 휴약 기간을 더해 (i) 효과 크기(강력한 Rx 대 대조군의 HbA1c 차이)를 Rx 패러다임에서 정량화할 것이며, 5.2~5.6% 대 6.5~7.4%가 될 것으로 예상됩니다. %, 각기; 및 (ii) β-세포 기능 [RISE에서와 같은 모델링을 사용한 3시간 OGTT에서], 워시아웃 후 집중 Rx 대 대조군 Rx의 경향이 β-세포 기능이 지속될 가능성이 있는지 여부를 나타낼 수 있기 때문에, 다음 결론과 일치합니다. RISE 컨소시엄. 조사관은 또한 (iii) 망막병증(안저 사진의 맹검 평가); (iv) 신장병(미세알부민뇨 및 eGFR); (v) 3주 이상의 MTD 후 CGM이 강화 필요성을 식별하는 데 SMBG를 대체할 수 있는지 여부 및 (vi) 비용 효율성.

ID. 조기 진단 및 포도당 정상 유지의 임상적 영향 가설:

DM 예방 및 개입 연구의 증거를 통해 포도당을 정상으로 유지하는 것이 안전할 것이며 장기적인 이점에는 합병증, 사망률 및 비용 감소가 포함될 것이라고 예측할 수 있습니다.

II. 중요성

최종 시험에서 포도당을 정상으로 유지하면 β 세포 기능이 유지된다는 것이 입증된 경우, 이 집중 Rx 모델을 포함하도록 실제로 변경하면 건강과 의료 시스템 자원 사용 및 비용이 모두 개선되어야 합니다. 다음 단계는 신장 및 망막 결과에 미치는 영향에 대한 연구를 계획하는 것입니다. 라이프스타일 중재가 현재 널리 퍼져 있기 때문에 사용되는 Rx 클래스는 저혈당 위험이 낮고 특허가 만료되며 임상적 관성을 극복한 이 경험은 구현을 촉진해야 합니다. .

III. 실험 계획

수사관은 단순한 디자인을 가지고 있습니다. 인슐린 작용 및 분비와 같은 메커니즘 대신 적격성, 선별 및 개입은 일상적인 임상 실습으로의 변환을 용이하게 하기 위해 포도당과 HbA1c에만 기반을 둘 것입니다. 목표는 (i) 효과 크기(HbA1c의 차이)를 설정하고, (ii) β 세포 기능이 지속될 수 있는지 확인하고, (iii) 망막병증, 신장병증, 비용 효율성 및 SMBG에 대한 CGM의 잠재적 대체를 탐구하는 것입니다. 후속 다기관 연구를 위한 샘플 크기를 정의합니다.

IV. 개입

IV.A. 라이프스타일 변화 지원 - 모든 참가자를 위한

VA의 "MOVE!" 그룹 라이프스타일 변화 프로그램은 BMI >25인 사람의 경우 7% 체중 감량 및 일주일에 >150분 운동이라는 유사한 목표를 가지고 DPP를 모델로 합니다. PCP에 대한 기타 권장 사항은 VADT - BP, 지질 조절 등과 유사하게 ADA DM 지침에 따를 것입니다.

IV.B. 제어 Rx - HbA1c 수준에 기반한 강화, 3개월마다 결정됨(아래 참조).

IV.C. 집중 Rx - SMBG를 기반으로 한 강화, 평균 하루에 한 번 수행(아래 참조).

V. 임상 실습에 대한 잠재적 영향

이 연구(및 후속 다기관 연구)는 의료 행위를 변화시키는 것을 목표로 합니다. 연구 결과가 예상대로 긍정적이면 초기 DM을 찾기 위한 스크리닝과 정상 포도당을 목표로 하는 관리가 일상화되어야 합니다. 또한, 일반 치료에서 고혈당증은 대조군보다 훨씬 더 높은 HbA1c 수준에 도달하기 때문에[인슐린은 HbA1c가 >9%일 때 자주 시작됨], 집중적인 Rx[HbA1c 5.2-5.6%]와의 실제 차이는 그에 따라 건강, 자원 사용 및 비용에 더 큰 영향을 미치게 됩니다. "레거시 효과"를 통해 몇 년 동안 혈당을 낮추면 특히 고위험군에서 DM 합병증 및 비용이 줄어들고 개인, 의료 시스템 및 사회에 잠재적인 이점이 있습니다.