Zmiana historii naturalnej cukrzycy typu 2 (badanie „CHANGE”) (CHANGE)

I. UZASADNIENIA I CELE SZCZEGÓŁOWE ZMIANY HISTORI NATURALNEJ CUKRZYCY TYPU 2 – BADANIE „ZMIANA”

IA UZASADNIENIE Badacze przetestują hipotezę, że utrzymanie normoglikemii może zapobiec typowemu nasileniu hiperglikemii we wczesnej fazie cukrzycy typu 2 (DM) w porównaniu ze zwykłą opieką.

W progresji hiperglikemii pośredniczy utrata funkcji komórek β, która zostanie złagodzona przez normalizację poziomu glukozy, zmniejszenie „ekscytotoksyczności” prowadzącej do odróżnicowania i apoptozy. Kiedy zmiana stylu życia lub Rx zmniejszyły progresję od stanu przedcukrzycowego (PreDM) do DM, nie było „nadrabiania zaległości” po zakończeniu badań – skumulowana DM pozostała mniejsza niż w grupie kontrolnej, co jest zgodne ze zmianą w historii naturalnej. Osiągnięcie prawidłowej glikemii jest korzystne niezależnie od zastosowanej interwencji: w Programie Zapobiegania Cukrzycy (DPP) osoby z PreDM, które tylko raz osiągnęły prawidłowy poziom glukozy, miały o 56% mniej DM w DPP Outcomes Study [DPPOS] – podobnie pod względem zmiany stylu życia, metformina, i grupy kontrolne. Jeśli jednak leczenie zostanie podjęte zbyt późno, nawet 10-kilogramowa utrata masy ciała może nie doprowadzić do remisji DM.

IB CECHY PODEJŚCIA - łatwe do przełożenia na praktykę.

To badanie będzie nowatorskie: 1) Staraj się uzyskać prawidłowy poziom glukozy, zamiast testować Rx lub mechanizmy [jak w STOP DIABETES, DPP i RISE], ponieważ obniżenie poziomu glukozy samo w sobie poprawia funkcję komórek β. 2) rozpocząć wcześnie w historii naturalnej, zamiast późno [jak w ACCORD, ADVANCE i VADT], umożliwiając stosowanie Rx przy niskim ryzyku hipoglikemii; ciężka hipoglikemia była niezwykła w badaniu ORIGIN, gdzie czas trwania DM wynosił tylko 5,5 roku. 3) Celuj w wczesną DM zamiast PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW i STOP DIABETES], umożliwiając stosowanie Rx zatwierdzonego przez FDA dla DM. 4) Przyspieszona stopniowa intensyfikacja Rx w celu utrzymania prawidłowej glikemii, vs. <10% osiągających 3-krotnie prawidłowy OGTT w DPP, tylko 15% osiągających prawidłowy OGTT z metforminą w ciągu 2 lat w RISE i brak normalizacji w innych badaniach.

IC CELE - ocena wielkości efektu, funkcji komórek β, retinopatii, nefropatii, CGM, opłacalności.

Metody: Aby zapewnić rozdzielenie ramion leczenia, badacze będą badać DM, z którą można się spodziewać progresji. 126 dorosłych zostanie losowo przydzielonych, aby upewnić się, że 102 ukończy badanie, uwzględniając rezygnację, 1/3 w każdej z 3 grup: (i) A1c 6,0-6,9%, brak Rx; (ii) A1c 6,0-6,9%, na metforminie; (iii) HbA1c 7,0-7,4%, na metforminie. Wszyscy będą mieli DM według OGTT + 1 godzina OGTT glukozy ≥155 mg/dl, aby zwiększyć ryzyko progresji. Po 2-tygodniowym okresie wstępnym mającym na celu ustalenie tolerancji na metforminę (jeśli już jej nie stosowano) i przestrzeganie samokontroli stężenia glukozy we krwi (SMBG), u wszystkich zostanie wprowadzona interwencja dotycząca stylu życia [VA MOVE!, podobna do DPP], i HbA1c oraz 2 tygodnie ciągłego monitorowania glikemii (Abbott CGM) co 3 miesiące. Randomizacja będzie 1:1 w każdej grupie, do intensywnej Rx: dodanie Rx, jeśli poziomy SMBG są > docelowe (<100 mg/dl przed posiłkiem i <130 mg/dl po posiłku) ≥3x/tydzień 2 tygodnie z rzędu po ≥4 tygodniach maksymalnej tolerowanej dawka (MTD) Rx; metformina (jeśli już nie jest na niej), + TZD pioglitazon, + semaglutyd RA GLP-1, + empagliflozyna SGLT-2, + insulina glargine; lub kontrola Rx: dodanie Rx w tej samej kolejności, w oparciu o HbA1c co 3 miesiące; początkowo dodany Rx dla HbA1c ≥7,0%, kolejny Rx dla HbA1c ≥7,5% [podobnie jak w GRADE i typowej praktyce VA].

Wyniki: W ciągu 2,5 roku, plus 3-miesięczny okres wymywania, badacze określą ilościowo (i) wielkość efektu – różnice w HbA1c przy intensywnej Rx w porównaniu z grupą kontrolną – na podstawie paradygmatu Rx, oczekuje się, że wyniesie 5,2-5,6% vs. 6,5-7,4 %, odpowiednio; oraz (ii) funkcja komórek β [w 3-godzinnym OGTT z modelowaniem jak w RISE], ponieważ trendy z intensywnym vs. kontrolnym Rx po wypłukaniu mogą wskazywać, czy funkcja komórek β prawdopodobnie zostanie utrzymana, zgodnie z wnioskami z Konsorcjum RISE. Badacze zbadają również (iii) retinopatię (ślepa ocena zdjęć dna oka); (iv) nefropatia (mikroalbuminuria i eGFR); (v) czy CGM po ≥3 tygodniach MTD może zastąpić SMBG w określaniu potrzeby intensyfikacji oraz (vi) opłacalność.

ID. HIPOTETYCZNY WPŁYW KLINICZNY WCZESNEGO ROZPOZNANIA I UTRZYMANIA GLUKOZY W NORMIE:

Dowody z badań dotyczących profilaktyki i interwencji w cukrzycy pozwalają nam przewidywać, że utrzymywanie prawidłowego poziomu glukozy będzie bezpieczne – a długoterminowe korzyści będą obejmować zmniejszenie powikłań, śmiertelności i kosztów.

II. ZNACZENIE

Jeśli ostateczne badanie wykaże, że utrzymywanie prawidłowego poziomu glukozy podtrzymuje funkcję komórek β, zmiana w praktyce polegająca na włączeniu tego modelu intensywnej Rx powinna poprawić zarówno zdrowie, jak i wykorzystanie zasobów systemu opieki zdrowotnej oraz koszty. Następnym krokiem byłoby zaplanowanie badania wpływu na wyniki dotyczące nerek i siatkówki – ponieważ interwencje dotyczące stylu życia są obecnie szeroko rozpowszechnione, stosowane klasy Rx wiążą się z niskim ryzykiem hipoglikemii i przestają być patentowane, a to doświadczenie w przezwyciężaniu bezwładu klinicznego powinno ułatwić wdrożenie .

III. PLAN EKSPERYMENTALNY

Badacze mają prosty projekt; zamiast mechanizmów takich jak działanie i wydzielanie insuliny, kwalifikowalność, badania przesiewowe i interwencje będą opierać się wyłącznie na glikemii i HbA1c, aby ułatwić przełożenie na rutynową praktykę kliniczną. Celem jest (i) ustalenie wielkości efektu (różnice w HbA1c), (ii) określenie, czy funkcja komórek β może zostać podtrzymana oraz (iii) zbadanie retinopatii, nefropatii, opłacalności i potencjalnego zastąpienia SMBG CGM, aby pomóc określić wielkość próby do kolejnego badania wieloośrodkowego.

IV. INTERWENCJE

IV.A. WSPARCIE W ZMIANIE STYLU ŻYCIA - DLA WSZYSTKICH UCZESTNIKÓW

„RUCH!” VA grupowy program zmiany stylu życia jest wzorowany na DPP, z podobnymi celami - 7% utrata masy ciała dla osób z BMI >25 i >150 minut tygodniowo ćwiczeń. Inne zalecenia dla PCP będą zgodne z wytycznymi ADA DM, podobnie jak w przypadku VADT – BP, kontrola lipidów itp.

IV.B. KONTROLA Rx - INTENSYFIKACJA NA PODSTAWIE POZIOMU ​​HbA1c OKREŚLONEGO CO 3 MIESIĄCE (patrz niżej).

IV.C. INTENSYWNA Rx – INTENSYFIKACJA NA PODSTAWIE SMBG, WYKONYWANA ŚREDNIO RAZ NA DZIEŃ (patrz poniżej).

V. POTENCJALNY WPŁYW NA PRAKTYKĘ KLINICZNĄ

To badanie (i kontynuacja badania wieloośrodkowego) mają na celu zmianę praktyki medycznej. Jeśli wyniki badań okażą się pozytywne zgodnie z oczekiwaniami, badania przesiewowe w celu wykrycia wczesnej DM i postępowanie zmierzające do uzyskania prawidłowej glikemii powinny stać się rutyną. Co więcej, ponieważ hiperglikemia przy zwykłej opiece osiąga poziomy HbA1c znacznie wyższe niż w grupie kontrolnej [insulinę często rozpoczyna się, gdy HbA1c wynosi >9%], rzeczywista różnica w stosunku do intensywnej Rx [HbA1c 5,2-5,6%] byłyby odpowiednio większe i miałyby większy wpływ na zdrowie, wykorzystanie zasobów i koszty. Lata niższego poziomu glukozy, poprzez „efekty spuścizny”, powinny zmniejszyć powikłania i koszty DM, szczególnie w grupach wysokiego ryzyka – z potencjalnymi korzyściami dla jednostek, systemów opieki zdrowotnej i społeczeństwa.