改变 2 型糖尿病的自然史（“CHANGE”研究） (CHANGE)

I. 改变 2 型糖尿病自然史的基本原理和具体目标 - “改变”研究

I.A.基本原理 研究人员将验证以下假设：与常规护理相比，维持正常血糖可以预防早期 2 型糖尿病 (DM) 中典型的高血糖恶化。

高血糖的进展是由β细胞功能丧失介导的，通过使血糖水平正常化、减少导致去分化和细胞凋亡的“兴奋性毒性”，可以减轻这种情况。 当生活方式改变或服用药物减少从糖尿病前期 (PreDM) 到 DM 的进展时，试验结束后没有“追赶”——累积 DM 仍低于对照组，这与自然史的变化一致。 无论采取何种干预措施，达到正常血糖水平都是有益的：在糖尿病预防计划 (DPP) 中，仅一次达到正常血糖水平的 PreDM 受试者在 DPP 结果研究 [DPPOS] 中的 DM 减少了 56% - 生活方式改变、二甲双胍、二甲双胍、和对照组。 但如果治疗开始得太晚，即使体重减轻 10 公斤也可能无法缓解糖尿病。

I.B. 该方法的特点 - 易于转化为实践。

这项研究将是新颖的：1) 以正常血糖为目标，而不是测试 Rx 或机制 [如 STOP DIABETES、DPP 和 RISE]，因为降低血糖本身可以改善 β 细胞功能。 2) 在自然史中尽早开始，而不是较晚开始[如 ACCORD、ADVANCE 和 VADT]，从而允许使用低血糖风险较低的 Rx；严重低血糖在 ORIGIN 中并不常见，DM 持续时间仅为 5.5 年。 3) 针对早期 DM 而不是 PreDM [DREAM、DPP、立即行动和停止糖尿病]，允许使用 FDA 批准用于 DM 的 Rx。 4) 加速逐步强化 Rx 以保持血糖正常，而在 DPP 中 3 次达到正常 OGTT 的比例 < 10%，在 RISE 中仅 15% 使用二甲双胍在 2 年内达到正常 OGTT，并且在其他研究中缺乏正常化。

我知道了。 目的 - 评估效应大小、β 细胞功能、视网膜病变、肾病、CGM、成本效益。

方法：为了确保治疗组的分离，研究人员将研究预期进展的 DM。 126 名成年人将被随机分配，以确保 102 人完成研究，允许中途退出，3 组中每组 1/3：(i) A1c 6.0-6.9%， 无接收； (ii) A1c 6.0-6.9%，二甲双胍； (iii) A1c 7.0-7.4%， 服用二甲双胍。 所有患者均患有 DM，OGTT + 1 小时 OGTT 葡萄糖≥155 mg/dl，从而增加进展风险。 经过两周的磨合以建立对二甲双胍的耐受性（如果尚未服用）并坚持自我血糖监测 (SMBG)，所有人都将接受生活方式干预 [VA MOVE!，类似于 DPP]，和 HbA1c，以及每 3 个月进行 2 周的连续血糖监测 (Abbott CGM)。 每组内按 1:1 随机分配至强化 Rx：如果 SMBG 水平 > 目标（餐前 <100 mg/dl，餐后 <130 mg/dl），则添加 Rx ≥3 次/周 ≥4 周最大耐受后连续 2 周Rx的剂量（MTD）；二甲双胍（如果尚未使用）、+ TZD 吡格列酮、+ GLP-1 RA 索马鲁肽、+ SGLT-2 恩格列净、+ 甘精胰岛素；或对照 Rx：每 3 个月根据 HbA1c 以相同顺序添加 Rx；初始添加 HbA1c ≥7.0% 的 Rx，随后 HbA1c ≥7.5% 的 Rx [类似于 GRADE 和典型 VA 实践中的使用]。

结果：在 2.5 年的时间里，加上 3 个月的清除期，研究人员将根据 Rx 范式定量 (i) 效应大小（强化 Rx 与对照的 HbA1c 差异），预计分别为 5.2-5.6% 与 6.5-7.4% %, 分别; (ii) β 细胞功能 [在 3 小时 OGTT 中，采用 RISE 中的建模]，因为冲洗后强化与对照 Rx 的趋势可能表明 β 细胞功能是否可能持续，这与以下结论一致： RISE联盟。 研究人员还将探索 (iii) 视网膜病变（对眼底照片进行盲法评估）； (iv) 肾病（微量白蛋白尿和 eGFR）； (v) MTD ≥3 周后的 CGM 是否可以替代 SMBG 来确定是否需要强化，以及 (vi) 成本效益。

ID。早期诊断和保持血糖正常的假设临床影响：

糖尿病预防和干预研究的证据使我们能够预测，保持血糖正常将是安全的，而且长期益处将包括减少并发症、死亡率和费用。

二.意义

如果一项明确的试验表明，保持血糖正常可以维持 β 细胞功能，那么实践中的改变，包括这种强化 Rx 模式，应该会改善健康和医疗保健系统的资源使用和成本。 下一步将计划开展一项对肾脏和视网膜结果影响的研究——由于生活方式干预措施现已广泛普及，所使用的处方类药物低血糖风险较低，并且专利即将到期，这种克服临床惰性的经验应有助于实施。

三．实验计划

研究人员的设计很简单；资格、筛查和干预措施将仅基于葡萄糖和 HbA1c，而不是胰岛素作用和分泌等机制，以促进转化为常规临床实践。 目标是 (i) 确定效应大小（HbA1c 的差异），(ii) 确定 β 细胞功能是否可以持续，以及 (iii) 探索视网膜病变、肾病、成本效益以及 CGM 替代 SMBG 的潜力，以帮助定义后续多中心研究的样本量。

四．干预措施

IV.A.生活方式改变支持 - 面向所有参与者

VA 的“行动！”团体生活方式改变计划仿照 DPP 制定，目标相似——BMI > 25、每周运动 > 150 分钟的人体重减轻 7%。 对 PCP 的其他建议将按照 ADA DM 指南，类似于 VADT - 血压、血脂控制等。

IV.B.控制 Rx - 根据 HbA1c 水平进行强化，每 3 个月确定一次（见下文）。

IV.C.强化治疗 - 基于 SMBG 的强化治疗，平均每天一次（见下文）。

五、对临床实践的潜在影响

这项研究（以及后续的多中心研究）旨在改变医疗实践。 如果研究结果如预期积极，那么筛查发现早期糖尿病以及针对正常血糖的管理应该成为常规。 此外，由于常规护理中的高血糖达到的 HbA1c 水平远高于对照 [HbA1c > 9% 时经常开始使用胰岛素]，因此与强化 Rx 的实际差异 [HbA1c 5.2-5.6%] 相应地也会更大，对健康、资源利用和成本的影响也更大。 通过“遗留效应”，多年的低血糖应该会减少糖尿病并发症和费用，特别是在高危人群中，这对个人、医疗保健系统和社会都有潜在的好处。