Modification de l'histoire naturelle du diabète de type 2 (étude "CHANGE") (CHANGE)

I. JUSTIFICATION ET OBJECTIFS SPECIFIQUES CHANGER L'HISTOIRE NATURELLE DU DIABETE DE TYPE 2 - ETUDE "CHANGEMENT"

I.A. JUSTIFICATION Les chercheurs testeront l'hypothèse selon laquelle le maintien de la normoglycémie peut prévenir l'aggravation typique de l'hyperglycémie au début du diabète de type 2 (DM) par rapport aux soins habituels.

La progression de l'hyperglycémie est médiée par la perte de la fonction des cellules β, qui sera atténuée par la normalisation des niveaux de glucose, réduisant «l'excitotoxicité» conduisant à la dédifférenciation et à l'apoptose. Lorsque le changement de mode de vie ou la Rx réduisaient la progression du prédiabète (PreDM) vers le DM, il n'y avait pas de "rattrapage" après la fin des essais - le DM cumulatif restait inférieur à celui des témoins, ce qui correspond à un changement dans l'histoire naturelle. Atteindre une glycémie normale est bénéfique quelle que soit l'intervention : dans le programme de prévention du diabète (DPP), les sujets PreDM qui n'ont atteint qu'une seule fois une glycémie normale avaient 56 % moins de DM dans l'étude sur les résultats de la DPP [DPPOS] - similaire dans le changement de mode de vie, la metformine, et groupes témoins. Mais si le traitement est commencé trop tard, même une perte de poids de 10 kg peut ne pas conduire à une rémission du DM.

I.B. CARACTÉRISTIQUES DE L'APPROCHE - facile à traduire en pratique.

Cette étude sera nouvelle : 1) Viser une glycémie normale, au lieu de tester Rx ou des mécanismes [comme dans STOP DIABETES, DPP et RISE], car la baisse de la glycémie en soi améliore la fonction des cellules β. 2) Commencer tôt dans l'histoire naturelle, au lieu de tard [comme dans ACCORD, ADVANCE et VADT], permettant l'utilisation de Rx avec un faible risque d'hypoglycémie ; l'hypoglycémie sévère était inhabituelle dans ORIGIN, où la durée du diabète n'était que de 5,5 ans. 3) Ciblez le DM précoce au lieu du PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW et STOP DIABETES], permettant l'utilisation de Rx approuvé par la FDA pour le DM. 4) Intensification étagée accélérée de la Rx pour maintenir la glycémie normale, contre < 10 % atteignant un HGPO normal 3 fois dans le DPP, seulement 15 % atteignant un HGPO normal avec la metformine sur 2 ans dans l'étude RISE, et absence de normalisation dans d'autres études.

I.C. OBJECTIFS - évaluer la taille de l'effet, la fonction des cellules β, la rétinopathie, la néphropathie, le CGM, le rapport coût-efficacité.

Méthodes : Pour assurer la séparation des bras de traitement, les enquêteurs étudieront le DM dont la progression est attendue. 126 adultes seront randomisés pour s'assurer que 102 terminent l'étude, en tenant compte des abandons, 1/3 dans chacun des 3 groupes : (i) A1c 6,0-6,9 %, pas de Rx ; (ii) A1c 6,0-6,9 %, sous metformine ; (iii) A1c 7,0-7,4 %, sous metformine. Tous auront DM par OGTT + glycémie OGTT 1 heure ≥155 mg/dl pour augmenter le risque de progression. Après un run-in de 2 semaines pour établir la tolérance à la metformine (si elle n'y est pas déjà) et l'adhésion à l'autosurveillance de la glycémie (SMBG), tous auront une intervention sur le mode de vie [VA MOVE!, similaire au DPP], et HbA1c et 2 semaines de surveillance continue de la glycémie (Abbott CGM) tous les 3 mois. La randomisation sera de 1: 1 au sein de chaque groupe, à Rx intensif : ajouter Rx si les niveaux de SMBG sont> objectif (<100 mg / dl avant les repas et <130 après les repas) ≥ 3x / semaine 2 semaines de suite après ≥ 4 semaines de maximum toléré dosage (MTD) de Rx ; metformine (si elle n'y est pas déjà), + pioglitazone TZD, + sémaglutide GLP-1 RA, + empagliflozine SGLT-2, + insuline glargine ; ou contrôle Rx : ajouter Rx dans le même ordre, basé sur l'HbA1c tous les 3 mois ; Rx initial ajouté pour HbA1c ≥ 7,0 %, Rx ultérieur pour HbA1c ≥ 7,5 % [similaire à l'utilisation dans la pratique GRADE et la pratique VA typique].

Résultats : sur 2,5 ans, plus un sevrage de 3 mois, les chercheurs quantifieront (i) la taille de l'effet - les différences d'HbA1c avec Rx intensif par rapport aux témoins - par rapport au paradigme Rx, qui devrait être de 5,2 à 5,6 % contre 6,5 à 7,4 %, respectivement; et (ii) la fonction des cellules β [dans les OGTT de 3 heures avec une modélisation comme dans RISE], puisque les tendances avec la Rx intensive par rapport au contrôle après le lavage peuvent indiquer si la fonction des cellules β est susceptible d'être maintenue, conformément aux conclusions de le consortium RISE. Les enquêteurs exploreront également (iii) la rétinopathie (évaluation en aveugle des photographies du fond d'œil); (iv) néphropathie (microalbuminurie et eGFR); (v) si la CGM après ≥3 semaines de MTD pourrait être substituée à la SMBG pour identifier le besoin d'intensification, et (vi) le rapport coût-efficacité.

IDENTIFIANT. IMPACT CLINIQUE HYPOTHÉTIQUE DU DIAGNOSTIC PRÉCOCE ET DU MAINTIEN DE LA GLYCÉMIE NORMALE :

Les preuves des études de prévention et d'intervention sur le diabète nous permettent de prédire que le maintien d'une glycémie normale sera sans danger - et les avantages à long terme comprendront une réduction des complications, de la mortalité et des coûts.

II. IMPORTANCE

Si un essai définitif démontre que le maintien d'une glycémie normale soutient la fonction des cellules β, un changement de pratique pour inclure ce modèle de Rx intensif devrait améliorer à la fois la santé et l'utilisation des ressources du système de santé et les coûts. La prochaine étape serait de planifier une étude d'impact sur les résultats rénaux et rétiniens - puisque les interventions sur le mode de vie sont maintenant répandues, les classes de Rx utilisées ont un faible risque d'hypoglycémie et sont en voie de disparition, et cette expérience pour surmonter l'inertie clinique devrait faciliter la mise en œuvre .

III. PLAN EXPÉRIMENTAL

Les investigateurs ont une conception simple ; au lieu de mécanismes tels que l'action et la sécrétion d'insuline, l'éligibilité, le dépistage et les interventions seront basés uniquement sur le glucose et l'HbA1c, pour faciliter la traduction dans la pratique clinique de routine. Les objectifs sont (i) d'établir la taille de l'effet (différences d'HbA1c), (ii) de déterminer si la fonction des cellules β peut être maintenue et (iii) d'explorer la rétinopathie, la néphropathie, le rapport coût-efficacité et la substitution potentielle de CGM pour SMBG, pour aider définir la taille de l'échantillon pour une étude multicentrique ultérieure.

IV. INTERVENTIONS

IV.A. SOUTIEN AU CHANGEMENT DE STYLE DE VIE - POUR TOUS LES PARTICIPANTS

Le "MOVE!" Le programme de changement de style de vie de groupe est calqué sur le DPP, avec des objectifs similaires - 7% de perte de poids pour les personnes ayant un IMC> 25 et> 150 minutes d'exercice par semaine. Les autres recommandations aux PCP seront conformes aux directives ADA DM, similaires au VADT - BP, contrôle des lipides, etc.

IV.B. CONTROL Rx - INTENSIFICATION BASÉE SUR LES NIVEAUX D'HbA1c, DÉTERMINÉS TOUS LES 3 MOIS (voir ci-dessous).

IV.C. Rx INTENSIF - INTENSIFICATION BASÉE SUR SMBG, EFFECTUÉE EN MOYENNE UNE FOIS PAR JOUR (voir ci-dessous).

V. IMPACT POTENTIEL SUR LA PRATIQUE CLINIQUE

Cette étude (et une étude multicentrique de suivi) visent à changer la pratique médicale. Si les études sont positives comme prévu, le dépistage pour trouver un diabète précoce et la prise en charge visant une glycémie normale devraient devenir routiniers. De plus, étant donné que l'hyperglycémie dans les soins habituels atteint des niveaux d'HbA1c beaucoup plus élevés que chez les témoins [l'insuline est fréquemment commencée lorsque l'HbA1c est> 9 %], la différence dans le monde réel par rapport à la Rx intensive [HbA1c 5,2-5,6 %] serait proportionnellement plus important, avec un impact plus important sur la santé, l'utilisation des ressources et les coûts. Des années de baisse de la glycémie, grâce à des "effets hérités", devraient réduire les complications et les coûts du diabète, en particulier dans les groupes à haut risque - avec des avantages potentiels pour les individus, les systèmes de soins de santé et la société.