Tyypin 2 diabeteksen luonnonhistorian muuttaminen ("CHANGE" -tutkimus) (CHANGE)

I. PERUSTELUT JA ERITYISET TAVOITTEET TYYPIN 2 DIABETEEN LUONNONHISTORIAN MUUTTAMINEN - "MUUTOS"-TUTKIMUS

I.A. PERUSTELUT Tutkijat testaavat hypoteesia, jonka mukaan normoglykemian ylläpitäminen voi estää tyypillisen hyperglykemian pahenemisen tyypin 2 diabeteksessa (DM) tavanomaiseen hoitoon verrattuna.

Hyperglykemian etenemistä välittää p-solujen toiminnan menetys, jota lieventää normalisoimalla glukoositasoja, mikä vähentää "eksitotoksisuutta", joka johtaa erilaistumiseen ja apoptoosiin. Kun elämäntapamuutos tai Rx vähensi etenemistä esidiabeteksesta (PreDM) DM:ksi, kokeiden päättymisen jälkeen ei tapahtunut "kiinniottoa" - kumulatiivinen DM pysyi pienempänä kuin verrokeilla, mikä on johdonmukaista luonnollisen historian muutoksen kanssa. Normaalin glukoosin saavuttaminen on hyödyllistä interventiosta riippumatta: Diabetes Prevention Programissa (DPP) PreDM-potilailla, jotka saavuttivat normaalit glukoosipitoisuudet vain kerran, oli 56 % vähemmän DM DPP Outcomes -tutkimuksessa [DPPOS] - samanlainen elämäntapamuutos, metformiini, ja kontrolliryhmät. Mutta jos hoito aloitetaan liian myöhään, edes 10 kg:n painonpudotus ei välttämättä johda DM-remissioon.

I.B. LÄHESTYMISTAVAN OMINAISUUDET - helppo kääntää käytäntöön.

Tämä tutkimus on uusi: 1) Pyri normaaliin glukoosiin sen sijaan, että testaat Rx:tä tai mekanismeja [kuten STOP DIABETES, DPP ja RISE], koska glukoosin alentaminen sinänsä parantaa β-solujen toimintaa. 2) Aloita varhaisessa luonnossa, ei myöhään [kuten ACCORD, ADVANCE ja VADT], mikä mahdollistaa Rx:n käytön alhaisella hypoglykemiariskillä; vaikea hypoglykemia oli epätavallinen ORIGIN-tutkimuksessa, jossa DM-kesto oli vain 5,5 vuotta. 3) Kohdista varhainen DM PreDM:n sijaan [DREAM, DPP, ACT NOW ja STOP DIABETES], mikä mahdollistaa DM:n hyväksymän Rx FDA:n käytön. 4) Nopeutettu porrastettu Rx:n tehostuminen glukoosin pitämiseksi normaalina, vs. < 10 % saavuttaa normaalin OGTT:n 3 kertaa DPP:ssä, vain 15 % saavuttaa normaalin OGTT:n metformiinilla 2 vuoden aikana RISE-tutkimuksessa, ja normalisoinnin puute muissa tutkimuksissa.

I.C. TAVOITTEET - arvioida vaikutuksen koko, β-solujen toiminta, retinopatia, nefropatia, CGM, kustannustehokkuus.

Menetelmät: Hoitohaarojen erottamisen varmistamiseksi tutkijat tutkivat DM:n odotettua etenemistä. 126 aikuista satunnaistetaan sen varmistamiseksi, että 102 suorittaa tutkimuksen loppuun, mikä mahdollistaa keskeyttämisen, 1/3 kussakin kolmesta ryhmästä: (i) A1c 6,0-6,9 %. ei Rx; (ii) Alc 6,0-6,9 % metformiinilla; (iii) A1c 7,0-7,4 % metformiinilla. Kaikilla on DM OGTT:llä + 1 tunnin OGTT-glukoosi ≥155 mg/dl etenemisriskin lisäämiseksi. Kahden viikon harjoittelun jälkeen metformiinin sietokyvyn (jos ei ole jo käytössä) ja verensokerin itseseurannan (SMBG) noudattamisen jälkeen kaikille tehdään elämäntapainterventio [VA MOVE!, samanlainen kuin DPP], ja HbA1c ja 2 viikkoa jatkuvaa glukoosin seurantaa (Abbott CGM) kolmen kuukauden välein. Satunnaistaminen on 1:1 kussakin ryhmässä, intensiiviseen Rx:hen: Rx:n lisääminen, jos SMBG-tasot ovat > tavoite (<100 mg/dl ennen ateriaa ja <130 aterian jälkeen) ≥3x/viikko 2 viikkoa peräkkäin ≥4 viikon maksimi siedetyn hoidon jälkeen Rx:n annostus (MTD); metformiini (jos ei ole jo käytössä), + TZD-pioglitatsoni, + GLP-1 RA-semaglutidi, + SGLT-2 empagliflotsiini, + glargiiniinsuliini; tai kontrolli Rx: Rx:n lisääminen samassa järjestyksessä HbA1c:n perusteella kolmen kuukauden välein; alun perin lisätty Rx HbA1c:lle ≥7,0 %, myöhemmin Rx HbA1c:lle ≥7,5 % [samanlainen kuin GRADEssa ja tyypillisessä VA-käytännössä].

Tulokset: Yli 2,5 vuoden ja 3 kuukauden pesun jälkeen tutkijat määrittävät (i) vaikutuksen koon - HbA1c:n erot intensiivisellä Rx:llä vs. kontrollit - Rx-paradigmasta, jonka odotetaan olevan 5,2-5,6 % vs. 6,5-7,4 %, vastaavasti; ja (ii) β-solujen toiminta [3 tunnin OGTT:issä mallintamalla kuten RISE:ssä], koska intensiivisen vs. kontrollin Rx:n trendit huuhtomisen jälkeen voivat osoittaa, säilyykö β-solujen toiminta todennäköisesti jatkuvana, mikä on johdonmukaista RISE-konsortio. Tutkijat tutkivat myös (iii) retinopatiaa (silmäpohjavalokuvien sokkoarviointi); (iv) nefropatia (mikroalbuminuria ja eGFR); (v) voidaanko CGM ≥ 3 viikon MTD:n jälkeen korvata SMBG tehostamistarpeen tunnistamisessa, ja (vi) kustannustehokkuus.

I.D. VARHAINEN DIAGNOOSIN JA GLUKOOSIN NORMAALIA PITÄMISEN HYPOTEESIN KLIININEN VAIKUTUS:

Todisteet DM-ehkäisy- ja interventiotutkimuksista antavat meille mahdollisuuden ennustaa, että glukoosin pitäminen normaalina on turvallista - ja pitkän aikavälin hyötyjä ovat komplikaatioiden, kuolleisuuden ja kustannusten väheneminen.

II. MERKITYS

Jos lopullinen koe osoittaa, että glukoosin pitäminen normaalina ylläpitää β-solujen toimintaa, käytännön muutoksen sisällyttämällä tämä intensiivisen Rx-mallin pitäisi parantaa sekä terveyttä että terveydenhuoltojärjestelmän resurssien käyttöä ja kustannuksia. Seuraava askel olisi suunnitella tutkimus vaikutuksista munuaisten ja verkkokalvon tuloksiin - koska elämäntapainterventiot ovat nykyään laajalle levinneitä, käytetyillä Rx-luokilla on alhainen hypoglykemian riski ja niiden patentti loppuu, ja tämän kliinisen inertian voittamisen kokemuksen pitäisi helpottaa täytäntöönpanoa. .

III. KOKEELLINEN SUUNNITELMA

Tutkijoilla on yksinkertainen rakenne; insuliinin vaikutuksen ja erityksen kaltaisten mekanismien sijaan kelpoisuus, seulonta ja interventiot perustuvat vain glukoosiin ja HbA1c:hen, jotta helpotetaan siirtymistä rutiininomaiseen kliiniseen käytäntöön. Tavoitteena on (i) määrittää vaikutuksen koko (erot HbA1c:ssä), (ii) määrittää, voidaanko β-solujen toiminta ylläpitää, ja (iii) tutkia retinopatiaa, nefropatiaa, kustannustehokkuutta ja mahdollista korvaamista CGM:llä SMBG:lle. määrittää otoskoon myöhempää monikeskustutkimusta varten.

IV. INTERVENTIOT

IV.A. ELÄMÄNTAPAMUUTOKSEN TUKI - KAIKILLE OSALLISTUJILLE

VA:n "MOVE!" ryhmä elämäntapamuutosohjelma on mallinnettu DPP:n mukaan, ja sillä on samanlaiset tavoitteet - 7 % painonpudotus niille, joiden BMI on >25, ja >150 minuuttia viikossa liikuntaa. Muut PCP-suositukset ovat ADA DM -ohjeiden mukaisia, samanlaisia ​​kuin VADT - BP, lipidikontrolli jne.

IV.B. CONTROL Rx - HbA1c-TASOIHIN PERUSTUVA VAHVISTUS, MÄÄRITTÄVÄ JOKA 3 KUUKAUSI (katso alla).

IV.C. INTENSIVE Rx – SMBG:hen PERUSTUVA TEHOSTAUS, TEHDÄ KESKIMÄÄRÄ KERRAN PÄIVÄSSÄ (katso alla).

V. MAHDOLLINEN VAIKUTUS KLIINISEEN KÄYTÄNTÖÖN

Tämän tutkimuksen (ja monikeskustutkimuksen) tarkoituksena on muuttaa lääketieteellistä käytäntöä. Jos tutkimukset ovat odotetusti positiivisia, seulonnasta varhaisen DM:n löytämiseksi ja normaaliin glukoosiin tähtäävästä hoidosta tulisi rutiinia tulla. Lisäksi, koska hyperglykemia tavanomaisessa hoidossa saavuttaa paljon korkeammat HbA1c-tasot kuin kontrolliryhmissä [insuliini aloitetaan usein, kun HbA1c on > 9 %], todellinen ero intensiiviseen Rx:ään verrattuna [HbA1c 5,2-5,6 %] olisi vastaavasti suurempi, ja sillä olisi suurempi vaikutus terveyteen, resurssien käyttöön ja kustannuksiin. Vuosien alhaisempi glukoosipitoisuus "perintövaikutusten" kautta vähentäisi DM-komplikaatioita ja -kustannuksia, erityisesti riskiryhmissä - mistä voi olla hyötyä yksilöille, terveydenhuoltojärjestelmille ja yhteiskunnalle.