Endre naturhistorien til type 2-diabetes ("ENDRE"-studie) (CHANGE)

I. RASJONAL OG SPESIFIKKE MÅL FOR ENDRING AV NATURHISTORIEN TIL TYPE 2-DIABETES - "ENDRING" STUDIE

I.A. BAKGRUNN Etterforskerne vil teste hypotesen om at vedlikehold av normoglykemi kan forhindre den typiske forverringen av hyperglykemi ved tidlig type 2 diabetes (DM) sammenlignet med vanlig behandling.

Progresjon av hyperglykemi medieres av tap av β-cellefunksjon, som vil reduseres ved å normalisere glukosenivåer, redusere "eksitotoksisiteten" som fører til dedifferensiering og apoptose. Når livsstilsendring eller Rx reduserte progresjon fra prediabetes (PreDM) til DM, var det ingen "catch-up" etter endt forsøk - kumulativ DM forble mindre enn i kontrollene, i samsvar med en endring i naturhistorien. Å nå normal glukose er fordelaktig uavhengig av intervensjonen: i Diabetes Prevention Program (DPP), PreDM-personer som oppnådde normale glukosenivåer bare én gang, hadde 56 % mindre DM i DPP Outcomes Study [DPPOS] - lignende i livsstilsendring, metformin, og kontrollgrupper. Men hvis behandlingen startes for sent, vil selv 10 kg vekttap ikke føre til DM-remisjon.

I.B. FUNKSJONER I TILNÆRMINGEN - lett å omsette til praksis.

Denne studien vil være ny: 1) Sikt på normal glukose, i stedet for å teste Rx eller mekanismer [som i STOP DIABETES, DPP og RISE], siden senking av glukose i seg selv forbedrer β-cellefunksjonen. 2) Start tidlig i naturhistorien, i stedet for sent [som i ACCORD, ADVANCE og VADT], og tillater bruk av Rx med lav risiko for hypoglykemi; alvorlig hypoglykemi var uvanlig i ORIGIN, hvor DM-varigheten bare var 5,5 år. 3) Målrett tidlig DM i stedet for PreDM [DREAM, DPP, ACT NOW, and STOP DIABETES], som tillater bruk av Rx FDA godkjent for DM. 4) Akselerert trinnvis intensivering av Rx for å holde glukose normal, vs. < 10 % når en normal OGTT 3 ganger i DPP, kun 15 % når en normal OGTT med metformin over 2 år i RISE, og mangel på normalisering i andre studier.

I.C. MÅL - vurdere effektstørrelse, β-cellefunksjon, retinopati, nefropati, CGM, kostnadseffektivitet.

Metoder: For å sikre separasjon av behandlingsarmer, vil etterforskerne studere DM som forventes å utvikle seg. 126 voksne vil bli randomisert for å sikre at 102 fullfører studien, noe som gir mulighet for frafall, 1/3 i hver av 3 grupper: (i) A1c 6,0-6,9 %, ingen Rx; (ii) Alc 6,0-6,9 %, på metformin; (iii) A1c 7,0-7,4 %, på metformin. Alle vil ha DM ved OGTT + 1 time OGTT glukose ≥155 mg/dl for å øke risikoen for progresjon. Etter en 2-ukers innkjøring for å etablere toleranse for metformin (hvis det ikke allerede er på det) og overholdelse av egenkontroll av blodsukker (SMBG), vil alle ha en livsstilsintervensjon [VA MOVE!, lik DPP], og HbA1c og 2 ukers kontinuerlig glukosemåling (Abbott CGM) hver 3. måned. Randomisering vil være 1:1 innen hver gruppe, til intensiv Rx: legge til Rx hvis SMBG-nivåene er > mål (<100 mg/dl før måltid og <130 etter måltid) ≥3x/uke 2 uker på rad etter ≥4 uker med maksimal tolerert dosering (MTD) av Rx; metformin (hvis ikke på det allerede), + TZD pioglitazon, + GLP-1 RA semaglutid, + SGLT-2 empagliflozin, + glargininsulin; eller kontroll Rx: legge til Rx i samme rekkefølge, basert på HbA1c hver 3. måned; initialt tilsatt Rx for HbA1c ≥7,0 %, påfølgende Rx for HbA1c ≥7,5 % [ligner på bruk i GRADE og typisk VA-praksis].

Utfall: Over 2,5 år, pluss en 3-måneders utvasking, vil etterforskerne kvantifisere (i) effektstørrelse - forskjeller i HbA1c med intensive Rx vs. kontroller - fra Rx-paradigmet, forventet å være 5,2-5,6 % vs. 6,5-7,4 %, henholdsvis; og (ii) β-cellefunksjon [i 3-timers OGTT-er med modellering som i RISE], siden trender med intensiv kontra kontroll Rx etter utvasking kan indikere om β-cellefunksjon sannsynligvis vil opprettholdes, i samsvar med konklusjonene til RISE-konsortiet. Etterforskerne vil også utforske (iii) retinopati (blindet evaluering av fundusfotografier); (iv) nefropati (mikroalbuminuri og eGFR); (v) om CGM etter ≥3 uker med MTD kunne erstattes med SMBG for å identifisere behov for intensivering, og (vi) kostnadseffektivitet.

I.D. HYPOTEISERT KLINISK PÅVIRKNING AV TIDLIG DIAGNOSTISERING OG HOLDE GLUKOSE NORMAL:

Bevis fra DM-forebygging og intervensjonsstudier lar oss forutsi at det vil være trygt å holde glukose normalt – og langsiktige fordeler vil inkludere reduserte komplikasjoner, dødelighet og kostnader.

II. BETYDNING

Hvis en definitiv prøve viser at å holde glukose normal opprettholder β-cellefunksjonen, bør en endring i praksis for å inkludere denne modellen med intensiv Rx forbedre både helse- og helsevesenets ressursbruk og kostnader. Det neste trinnet ville være å planlegge en studie av innvirkning på nyre- og netthinneutfall - siden livsstilsintervensjoner nå er utbredt, har Rx-klassene som brukes en lav risiko for hypoglykemi og går av patent, og denne erfaringen med å overvinne klinisk treghet bør lette implementeringen .

III. EKSPERIMENTELL PLAN

Etterforskerne har et enkelt design; i stedet for mekanismer som insulinvirkning og sekresjon, vil egnethet, screening og intervensjoner kun være basert på glukose og HbA1c, for å lette oversettelsen til rutinemessig klinisk praksis. Målene er å (i) etablere effektstørrelse (forskjeller i HbA1c), (ii) bestemme om β-cellefunksjon kan opprettholdes, og (iii) utforske retinopati, nefropati, kostnadseffektivitet og potensiell substitusjon av CGM for SMBG, for å hjelpe definere utvalgsstørrelsen for en påfølgende multisenterstudie.

IV. INTERVENSJONER

IV.A. LIVSSTILSENDRINGSSTØTTE - FOR ALLE DELTAKERE

VAs "MOVE!" gruppelivsstilsendringsprogram er modellert etter DPP, med lignende mål - 7 % vekttap for de med BMI >25, og >150 minutter i uken med trening. Andre anbefalinger til PCP-er vil være i henhold til ADA DM-retningslinjer, lik VADT - BP, lipidkontroll, etc.

IV.B. KONTROLL Rx - INTENSIFIKASJON BASERT PÅ HbA1c-NIVÅER, BESTEMT HVER 3. MÅNED (se nedenfor).

IV.C. INTENSIV Rx - INTENSIFIKASJON BASERT PÅ SMBG, GJORT I GJENNOMSNITT EN GANG I DAG (se nedenfor).

V. POTENSIELL PÅVIRKNING PÅ KLINISK PRAKSIS

Denne studien (og en oppfølgende multisenterstudie) har som mål å endre medisinsk praksis. Hvis studiene er positive som forventet, bør screening for å finne tidlig DM, og behandling rettet mot normal glukose, bli rutine. Siden hyperglykemi i vanlig behandling når HbA1c-nivåer mye høyere enn hos kontroller [insulin påbegynnes ofte når HbA1c er >9 %], er den virkelige forskjellen fra intensiv Rx [HbA1c 5,2-5,6 %] ville være tilsvarende større, med større innvirkning på helse, ressursbruk og kostnader. År med lavere glukose, gjennom "legacy-effekter", bør redusere DM-komplikasjoner og kostnader, spesielt i høyrisikogrupper - med potensiell fordel for enkeltpersoner, helsevesenet og samfunnet.