進行性および難治性の固形腫瘍およびリンパ腫に対する新しい抗がん剤の組み合わせ、Entinostat および ZEN003694 の試験
進行性および難治性の固形腫瘍およびリンパ腫におけるZEN003694とエンチノスタットの第Ib / II相試験
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
主な目的:
I. ZEN003694 と entinostat の組み合わせの用量制限毒性 (DLT) に基づいて、進行性および難治性の固形腫瘍とリンパ腫の患者における BET ブロモドメイン阻害剤 ZEN-3694 (ZEN003694) と entinostat の組み合わせの最大耐量 (MTD) を決定する. （フェーズⅠ） Ⅱ． 進行/進行性膵臓がんにおけるZEN003694とエンチノスタットの全奏効率（ORR）を決定すること。 (フェーズⅡ)
副次的な目的:
I. 進行性および難治性の固形腫瘍およびリンパ腫における ZEN003694 およびエンチノスタットの安全性プロファイルを説明すること。 （フェーズⅠ） Ⅱ． この患者集団における ZEN003694 とエンチノスタットの無増悪生存期間 (PFS)、奏功期間 (DOR)、および全生存期間 (OS) を決定すること。 （フェーズＩ） ＩＩＩ． 進行/進行性膵臓癌におけるZEN003694とエンチノスタットの安全性プロファイルを説明すること。 (フェーズ II) IV. この患者集団における ZEN003694 とエンチノスタットの無増悪生存期間 (PFS)、奏功期間 (DOR)、および全生存期間 (OS) を決定すること。 (フェーズ II) V. アポトーシス マルチプレックス イムノアッセイによって測定される、アポトーシスに対する ZEN003694 およびエンチノスタット療法の効果を評価すること。 (フェーズ I & II)
探索的目的:
I. アポトーシス免疫蛍光アッセイによって測定された c-MYC および YAP1 に対する ZEN003694 およびエンチノスタット療法の効果を評価すること。
Ⅱ． リボ核酸 (RNA) およびタンパク質発現によって測定される c-MYC および YAP1 に対する ZEN003694 および entinostat 療法の効果を評価すること。
III. 循環腫瘍デオキシリボ核酸 (DNA) (ctDNA) 検体の全エクソームシーケンシング (WES) および RNA シーケンシング (RNASeq) によって測定された、腫瘍負荷および遺伝子発現パターンに対する ZEN003694 およびエンチノスタット療法の効果を評価すること。
概要: これは、ZEN003694 とエンチノスタットを併用した第 I 相の用量漸増研究と、それに続く第 II 相研究です。
フェーズ I 慣らし期間: 患者は、-14 日から 1 日の間、1 日 1 回 (QD) 経口 (PO) で ZEN003694 を受け取ります。患者は、治療開始前の 30 日以内にコア針生検も受けます。
フェーズ II ランイン期間: 患者は、ZEN003694 PO QD またはエンチノスタット PO を週に 1 回 (QW)、研究に登録された順序に基づいて -14 日から 1 日の間に受けます (例: 他のすべての患者は、ZEN003694 を 14 日間単独で服用することから始めます)。 患者は、治療開始前の 30 日以内にコア針生検も受けます。
フェーズ I & II 併用療法: 患者は、1、8、15、および 22 日目にエンチノスタット PO QW を受け取り、1 ～ 28 日目に ZEN003694 PO QD を受け取ります。 病気の進行や許容できない毒性がない限り、サイクルは 28 日ごとに繰り返されます。 患者はまた、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 14 の 1 日目にコア針生検を受けます。
研究治療の完了後、患者は 30 日間追跡されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、アメリカ、06520
- 募集
- Yale University
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コンタクト：
- Site Public Contact
- 電話番号：203-785-5702
- メール：canceranswers@yale.edu
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主任研究者：
- Patricia M. LoRusso
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Florida
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Gainesville、Florida、アメリカ、32610
- 募集
- UF Health Cancer Institute - Gainesville
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コンタクト：
- Site Public Contact
- 電話番号：352-273-8010
- メール：cancer-center@ufl.edu
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主任研究者：
- Thomas J. George
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、アメリカ、73104
- 募集
- University of Oklahoma Health Sciences Center
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コンタクト：
- Site Public Contact
- 電話番号：405-271-8777
- メール：ou-clinical-trials@ouhsc.edu
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主任研究者：
- Abdul Rafeh Naqash
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -患者は、a）進行性または難治性の固形腫瘍、またはb）リンパ腫（ナチュラルキラー[NK]細胞リンパ腫以外のすべてのB細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫）を患っており、治療の標準要件を満たしている必要があります
- フェーズ 2 の患者の場合: 患者は局所進行、切除不能または転移性膵臓癌で、標準治療に難治性である必要があります。
- 固形腫瘍の患者の場合、固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) 1.1 基準に基づいて測定可能な疾患を持っている必要があります。 -リンパ腫の患者の場合、リンパ腫の反応評価基準（RECIL）基準、またはルガーノ分類基準に基づいて測定可能な疾患を持っている必要があります
- 固形腫瘍の患者は、転移性疾患に対する標準治療レジメンを少なくとも 1 つ受けている必要があります。 リンパ腫患者の場合、転移性疾患に対して少なくとも1つの併用化学療法レジメンを伴う少なくとも2つの以前の治療を受けている必要があります
- -リンパ腫の患者は、登録前に潜在的な治癒療法を使い果たしたか拒否したに違いありません
- 年齢 >= 18 歳。 18 歳未満の患者における ZEN003694 の単独使用またはエンチノスタットとの併用による投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されます。
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
- -ヘモグロビン> = 9.0 g / dL（研究治療の投与前14日以内に測定）
- -絶対好中球数（ANC）> = 1,500 / mcL（研究治療の投与前の14日以内に測定）
- 血小板 >= 100,000/mcL (試験治療の投与前 14 日以内に測定)
- 総ビリルビン=<1.5×施設の正常上限（ULN）（試験治療の投与前14日以内に測定）
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5×施設内ULN（試験治療の投与前14日以内に測定）
- -血清クレアチニンクリアランス> 50 mL /分（試験治療の投与前14日以内に測定）
- 糸球体濾過率 (GFR) >= 60 mL/分/1.73 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルの患者のm^2（研究治療の投与前14日以内に測定）
- -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト<1.5 x ULN（研究治療の投与前14日以内に測定）
- -トロポニン=<ULN（研究治療の投与前14日以内に測定）
- -アルブミン> 2.5 g / dL（研究治療の投与前14日以内に測定）
- 治療を受けた脳転移のある患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療の少なくとも 4 週間後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格です。
- -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です
- -患者は、クラス2B以上のニューヨーク心臓協会機能分類でなければなりません
- -患者は経口投与された薬を飲み込み、保持できる必要があります
- 出産の可能性のある女性は、治療開始から7日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません
- 発育中のヒト胎児に対するエンチノスタットと ZEN003694 の影響は不明です。 この理由と、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 (HDACi) および BET 阻害剤 (BETi) 剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性とその男性パートナーは、スクリーニング妊娠検査の時点から避妊を使用することに同意する必要があります。治験参加期間、治験治療終了後3ヶ月間
- 患者は、生検のために容易にアクセスできると判断された腫瘍を持っている必要があり、連続生検を受ける意思がある必要があります。 腫瘍の生検は、最もアクセスしやすい疾患の生検部位で実施されます。 必要に応じて学際的な会議での議論を含め、合併症を避けるために可能な限りの予防措置が講じられます。 生検を安全に実施できない場合 (例: 安全にアクセスできる生検可能な腫瘍組織がない場合) または生検で分析に十分な組織が得られない場合でも、参加は許可されます
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 意思決定能力に障害があり、法定代理人 (LAR) および/または家族が利用できる参加者も対象となります。
- C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出されない場合は適格です
除外基準:
- リンパ腫の患者は、緩慢または無症候性疾患であってはなりません
- -治験薬の初回投与前の14日（または5半減期のいずれか長い方）以内に抗がん療法を受けた患者
- 治験薬初回投与前21日以内に放射線治療を受けた患者
- NK細胞リンパ腫と診断された患者
- -以前の抗がん治療による有害事象から回復していない患者（すなわち、残存毒性>グレード1）を除いて、脱毛症、またはentinostatまたはZEN003694の推定毒性と重複しない安定した慢性グレード2毒性
- 他の治験薬を投与されている患者
- 既知の未治療または症候性の脳または軟髄膜転移を有する患者は除外されます。 -以前に治療されたCNS転移のある患者は、少なくとも4週間安定したCNS疾患があり（画像検査で確認）、症状がなく、その適応症でコルチコステロイドを使用していない（生理的用量を超えている）場合に含まれる場合があります
- -重大な吸収不良または吐き気と嘔吐があり、経口療法を妨げる患者
- -出血素因または臨床的に重大な出血のある患者 過去6か月以内
- -エンチノスタットと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴（例： ベンズアミド構造を有する医薬品 (チアプリド、レモキシプリド、クレボプリド) または ZEN003694
- CYP3A4の強力な阻害剤または強力な誘導剤である薬物または物質、または治療域が狭いCYP1A2の基質を投与されている患者は不適格です。 CYP3A4 の強力な阻害剤または誘導剤および CYP1A2 の基質は、ZEN003694 の初回投与の少なくとも 7 日前に中止する必要があります。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
- コントロールされていない合併症のある患者
- entinostat は HDACi であり、ZEN003694 は催奇形性または流産作用の可能性がある BETi であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 エンチノスタットまたは ZEN003694 による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、治療期間中および研究治療の最終投与後少なくとも 28 日間は母乳育児を中止する必要があります。エンチノスタットまたはZEN003694で治療
-次の心臓基準のいずれかを持つ患者：
- -心電図（ECG）によるフリデリシア式（QTcF）> 450ミリ秒によって計算された補正QT間隔を持つ患者。
- -修正QT間隔（QTc）延長を引き起こすことが知られている薬剤の併用。
- -臨床的に重大な伝導異常または不整脈。
- 心臓ペースメーカーまたは除細動器の存在と心室調律のペーシングにより ECG 分析が制限される。
- -ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義された現在のクラスIIうっ血性心不全の病歴または証拠。
- -過去6か月以内の急性冠症候群（不安定狭心症および心筋梗塞を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴。 -進行中の抗血栓療法を必要とするステント配置の歴史を持つ被験者（例： クロピドグレル、プラスグレル）は登録できません。 -臨床的に重要な心肥大、心室肥大、または心筋症
- 経口第Xa因子阻害剤（すなわち、リバーロキサバン、アピキサバン、ベトリキサバン、エドキサバン、オタミキサバン、レタキサバン、エリバキサバン）および第IIa因子阻害剤（すなわち、ダビガトラン）の使用。 低分子ヘパリンは可
- 骨髄の25%以上に放射線を照射している患者
- ZEN003694の初回投与から6週間以内に骨標的放射性核種を受けた患者
- 以前にZEN003694を投与された患者、またはHDAC阻害剤または治験中のBET阻害剤で治療された患者
- -ZEN003694の初回投与前4週間以内の診断手術、歯科手術またはステント留置術以外の大手術
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療（エンティノスタット、ZEN003694）
フェーズI 導入期間（毎日投与）（2025年6月12日付け修正により使用中止）：患者は-14日目から1日目までZEN003694を経口投与（1日1回）で投与します。また、治療開始前30日以内にコア針生検を受けます。 フェーズI & II 併用治療（毎日投与）（2025年6月12日付け修正により使用中止）：患者は1、8、15、22日目にエンティノスタットを経口投与（週1回）、1-28日目にZEN003694を経口投与（1日1回）で投与します。 サイクルは、疾患の進行または許容できない毒性がない限り、28日ごとに繰り返されます。 また、患者はサイクル1の1日目とサイクル14の1日目にコア針生検を受けます。 フェーズIおよびフェーズII（間欠投与）：患者は各サイクルの1、8、15、22日目にエンティノスタットを経口投与、各サイクルの1-5、8-12、15-19、22-26日目にZEN003694を経口投与（1日1回）で投与します。 サイクルは、疾患の進行または許容できない毒性がない限り、28日ごとに繰り返されます。 さらに、患者は研究を通じてCT検査を受けます。 |
与えられたPO
他の名前：
針生検を受ける
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
CTを受ける
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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最大耐量 (MTD) (第 Ib 相)
時間枠：28日まで
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MTD は、用量コホートの < 33% (3 の 0 または 6 の 1) が最初のサイクルで用量制限毒性 (DLT) を経験する最高用量レベルとして定義されます。
薬物の組み合わせの安全性をより完全に特徴付けるために、最大 3 人の追加患者 (最大登録 6) が MTD レベルで追加されます。
この拡張コホートで 33% (2) 未満の患者が DLT を経験した場合、これは MTD と宣言され、したがって第 2 相用量となります。
2 人以上の患者が DLT を経験した場合、この用量レベルが最大投与量 (MAD) として採用され、MTD およびフェーズ 2 用量のすぐ下の用量レベルに低下します。
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28日まで
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第 2 相推奨用量（RP2D）（第 Ib 相）
時間枠：28日まで
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RP2D は一般に、最大投与量を下回る最高用量レベルで 6 段階中 =<1 として定義されます。
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28日まで
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客観的奏効率 (ORR) (フェーズ II)
時間枠：介入後最大4週間
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各患者には、次のカテゴリのいずれかが割り当てられます: 1) 完全奏効、2) 部分奏効、3) 疾患安定、4) 進行性疾患、5) 悪性疾患による早期死亡、6) 毒性による早期死亡、7) 早期死亡他の原因のため、または 9) 不明 (評価できない、不十分なデータ)。
適格基準を満たしたすべての患者 (治験薬を投与されなかった患者は例外となる可能性があります) は、反応率の主な分析に含める必要があります。
反応カテゴリ 4 ～ 9 の患者は、治療の失敗 (疾患の進行) があると見なされるべきです。
したがって、誤った治療スケジュールまたは薬物投与は、応答率の分析から除外されません。
カテゴリ 4 ～ 9 の正確な定義はプロトコル固有です。
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介入後最大4週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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進行性/進行性膵臓がん患者における奏効率 (RR) (フェーズ II)
時間枠：介入後最大4週間
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RR の正確な両側 95% 信頼区間 (CI) が報告されます。
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介入後最大4週間
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応答時間
時間枠：介入後最大4週間
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応答期間の 95% CI が報告されます。
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介入後最大4週間
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全生存
時間枠：介入後最大4週間
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Kaplan-Meier 法を使用して 95% CI で推定されます。
Greenwood の分散に基づく CI が報告されます。
さらに、可能性のある危険因子は、ログランク検定で生存について比較されます。
さらに、応答期間の 95% CI が報告されます。
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介入後最大4週間
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無増悪生存
時間枠：介入後最大4週間
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Kaplan-Meier 法を使用して 95% CI で推定されます。
Greenwood の分散に基づく CI が報告されます。
さらに、可能性のある危険因子は、ログランク検定で生存について比較されます。
さらに、応答期間の 95% CI が報告されます。
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介入後最大4週間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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非配列決定バイオマーカー分析
時間枠：介入後最大4週間
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実験室の非オミクスデータおよび臨床データの統計的および生物情報学的データ分析では、必要に応じて次の一般的な戦略を利用します。
単一の時点のラボ データの場合、グループ内比較に関する仮説の検定は、対象の連続パラメーターの対応のある t 検定またはウィルコクソンの符号付き順位検定、または対象のカテゴリ パラメーターのマクネマーのカイ 2 乗検定を使用して完了します。
グループ間比較は、関心のある連続変数またはカテゴリ変数について、調整された最小二乗平均を使用した分散分析 (ANOVA) またはフィッシャーの正確確率検定のいずれかを使用して評価されます。
カウントまたはバイナリの複数の時点または相関データの場合、グループ間比較のテストは、同じ被験者の複数の観察可能なベクトルを使用した縦方向のデータ分析のための一般化推定方程式 (GEE) 統計手順を使用して完了します。
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介入後最大4週間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Patricia M LoRusso、Yale University Cancer Center LAO
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NCI-2021-09727 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 10499 (その他の識別子：CTEP)
- UM1CA186689 (米国 NIH グラント/契約)
- 2000033256
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。