Tester en ny anti-kreft medikamentkombinasjon, Entinostat og ZEN003694, for avanserte og refraktære solide svulster og lymfomer

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha a) avansert eller refraktær solid svulst eller b) lymfom (alle B-celle lymfomer og T-celle lymfomer bortsett fra natural killer [NK]-celle lymfom) og må oppfylle standardkrav for behandling
• For pasienter i fase 2: Pasienter må ha lokalt avansert, ikke-opererbar ELLER metastatisk kreft i bukspyttkjertelen som er motstandsdyktig mot standardbehandling
• For pasienter med solide svulster må de ha målbar sykdom basert på Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier. For pasienter med lymfom må de ha målbar sykdom basert på Response Evaluation Criteria in Lymphoma (RECIL) kriterier, eller Lugano Classification criteria
• For pasienter med solide svulster må de ha mottatt minst ett standardbehandlingsregime for metastatisk sykdom. For pasienter med lymfom bør de ha mottatt minst to tidligere behandlinger med minst ett kombinasjonskjemoterapiregime for metastatisk sykdom
• Pasienter med lymfom må ha utmattet eller nektet potensiell kurativ behandling før de melder seg inn
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av ZEN003694, alene eller i kombinasjon med entinostat, hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Blodplater >= 100 000/mcL (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Serumkreatininclearance > 50 ml/min (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelt normalt (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,5 x ULN (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Troponin =< ULN (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Albumin > 2,5 g/dL (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning minst 4 uker etter sentralnervesystem-rettet behandling ikke viser tegn på progresjon
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter bør være New York Heart Association funksjonell klassifisering av klasse 2B eller bedre
• Pasienter må kunne svelge og beholde oralt administrert medisin
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 7 dager etter behandlingsstart
• Effekten av entinostat og ZEN003694 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi histon-deacetylase-hemmere (HDACi) og BET-hemmere (BETi) er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og deres mannlige partner godta å bruke prevensjon fra tidspunktet for screening av graviditetstesten, og fortsetter i varigheten av studiedeltakelsen, og i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling
• Pasienter må ha svulster fastslått å være lett tilgjengelige for biopsi og må være villige til å ta seriebiopsier. Tumorbiopsier vil bli utført på det mest tilgjengelige biopsierbare sykdomsstedet. Alle mulige forholdsregler for å unngå komplikasjoner vil bli tatt, inkludert diskusjoner i tverrfaglige møter, om nødvendig. Hvis en biopsi ikke kan utføres trygt (f. det er ikke noe trygt tilgjengelig biopsierbart svulstvev) eller biopsi gir ikke tilstrekkelig vev for analyse, deltakelse er fortsatt tillatt
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med lymfom må ikke ha indolent eller asymptomatisk sykdom
• Pasienter som har hatt anti-kreftbehandling innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av undersøkelsesproduktene
• Pasienter som har fått strålebehandling innen 21 dager før første dose av undersøkelsesproduktene
• Pasienter som har diagnosen NK-celle lymfom
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia, eller stabil kronisk grad 2 toksisitet som ikke overlapper med antatt toksisitet av entinostat eller ZEN003694
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjente ubehandlede eller symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser er ekskludert. Pasienter med tidligere behandlet CNS-metastaser kan inkluderes forutsatt at de har stabil CNS-sykdom i minst 4 uker (bekreftet med bildediagnostikk) uten symptomer og er av med kortikosteroider (over fysiologisk dose) for den indikasjonen
• Pasienter med betydelig malabsorpsjon eller kvalme og oppkast som kan forstyrre oral behandling
• Pasienter med blødende diatese eller klinisk signifikant blødning i løpet av de siste 6 månedene
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som entinostat (f. medisiner som har en benzamidstruktur (tiaprid, remoxipride, clebopride) eller ZEN003694
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller sterke indusere av CYP3A4 eller substrater av CYP1A2 med smale terapeutiske vinduer er ikke kvalifisert. Sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 og substrater av CYP1A2 må seponeres minst 7 dager før første dose av ZEN003694. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi entinostat er en HDACi og ZEN003694 er en BETi med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med entinostat eller ZEN003694, bør amming avbrytes gjennom hele behandlingsperioden og i minst 28 dager etter siste dose av studiebehandlingen hvis moren er behandlet med entinostat eller ZEN003694

• Pasienter med noen av følgende hjertekriterier:

  • Pasienter med et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 450 msek ved elektrokardiogram (EKG).
  • Samtidig bruk av ethvert middel som er kjent for å forårsake forlengelse av korrigert QT-intervall (QTc).
  • Klinisk signifikante ledningsavvik eller arytmier.
  • Tilstedeværelse av en pacemaker eller defibrillator med en pacet ventrikulær rytmebegrensende EKG-analyse.
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt i klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina og hjerteinfarkt), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 6 månedene. Personer med en historie med stentplassering som krever pågående antitrombotisk behandling (f. clopidogrel, prasugrel) vil ikke få lov til å melde seg på. Klinisk signifikant kardiomegali, ventrikkelhypertrofi eller kardiomyopati
• Bruk av orale faktor Xa-hemmere (dvs. rivaroksaban, apixaban, betrixaban, edoksaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hemmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvekt er tillatt
• Pasienter med stråling til > 25 % av benmargen
• Pasienter som har hatt et beinmålrettet radionuklid innen 6 uker etter den første dosen av ZEN003694
• Pasienter som tidligere har fått ZEN003694 eller som har blitt behandlet med en HDAC-hemmer eller BET-hemmer
• Andre store operasjoner enn diagnostisk kirurgi, tannkirurgi eller stenting innen 4 uker før første dose av ZEN003694