Test d'une nouvelle combinaison de médicaments anticancéreux, Entinostat et ZEN003694, pour les tumeurs et lymphomes solides avancés et réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir a) une tumeur solide avancée ou réfractaire ou b) un lymphome (tous les lymphomes à cellules B et les lymphomes à cellules T autres que les lymphomes à cellules tueuses naturelles [NK]) et doivent répondre aux exigences standard pour le traitement
• Pour les patients en phase 2 : les patients doivent avoir un cancer du pancréas localement avancé, non résécable OU métastatique, réfractaire au traitement standard
• Pour les patients atteints de tumeurs solides, ils doivent avoir une maladie mesurable basée sur les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1. Pour les patients atteints de lymphome, ils doivent avoir une maladie mesurable basée sur les critères RECIL (Response Evaluation Criteria in Lymphoma) ou les critères de classification de Lugano
• Pour les patients atteints de tumeurs solides, ils doivent avoir reçu au moins un traitement standard de soins pour la maladie métastatique. Pour les patients atteints de lymphome, ils doivent avoir reçu au moins deux traitements antérieurs avec au moins un schéma de chimiothérapie combiné pour la maladie métastatique
• Les patients atteints de lymphome doivent avoir épuisé ou refusé un traitement curatif potentiel avant de s'inscrire
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée de dosage ou d'effet indésirable n'est actuellement disponible sur l'utilisation de ZEN003694, seul ou en association avec l'entinostat, chez les patients < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hémoglobine > 9,0 g/dL (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (mesuré dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Plaquettes > 100 000/mcL (mesurées dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Clairance de la créatinine sérique > 50 mL/min (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle (mesurés dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et test du temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x LSN (mesuré dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Troponine = < LSN (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Albumine > 2,5 g/dL (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi au moins 4 semaines après la thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients doivent être classés selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association de classe 2B ou mieux
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments administrés par voie orale
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement
• Les effets de l'entinostat et du ZEN003694 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDACi) et inhibiteurs de la BET (BETi) sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et leur partenaire masculin doivent accepter d'utiliser une contraception dès le moment du test de grossesse de dépistage, en continuant pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 3 mois après la fin du traitement à l'étude
• Les patients doivent avoir des tumeurs déterminées comme étant facilement accessibles pour la biopsie et doivent être disposés à subir des biopsies en série. Les biopsies tumorales seront effectuées sur le site biopsiable le plus accessible de la maladie. Toutes les précautions possibles pour éviter les complications seront prises, y compris des discussions en réunions multidisciplinaires, si nécessaire. Si une biopsie ne peut être effectuée en toute sécurité (par ex. il n'y a pas de tissu tumoral biopsiable accessible en toute sécurité) ou la biopsie ne produit pas suffisamment de tissu pour l'analyse, la participation est toujours autorisée
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision altérée qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints de lymphome ne doivent pas avoir une maladie indolente ou asymptomatique
• Patients ayant reçu un traitement anticancéreux dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) avant la première dose des produits expérimentaux
• Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 21 jours précédant la première dose des produits expérimentaux
• Patients ayant reçu un diagnostic de lymphome à cellules NK
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie, ou des toxicités chroniques stables de grade 2 qui ne se chevauchent pas avec les toxicités présumées de l'entinostat ou du ZEN003694
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées connues non traitées ou symptomatiques sont exclus. Les patients présentant des métastases du SNC précédemment traitées peuvent être inclus à condition qu'ils présentent une maladie du SNC stable depuis au moins 4 semaines (confirmée par imagerie) sans symptômes et qu'ils ne prennent pas de corticostéroïdes (au-dessus de la dose physiologique) pour cette indication
• Patients présentant une malabsorption importante ou des nausées et des vomissements qui interféreraient avec les thérapies orales
• Patients présentant une diathèse hémorragique ou un saignement cliniquement significatif au cours des 6 mois précédents
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'entinostat (par ex. médicaments à structure benzamide (tiapride, remoxipride, clébopride) ou ZEN003694
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou de puissants inducteurs du CYP3A4 ou des substrats du CYP1A2 avec des fenêtres thérapeutiques étroites ne sont pas éligibles. Les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 et les substrats du CYP1A2 doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la première dose de ZEN003694. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'entinostat est un HDACi et le ZEN003694 est un BETi avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'entinostat ou le ZEN003694, l'allaitement doit être interrompu pendant toute la période de traitement et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude si la mère est traité avec entinostat ou ZEN003694

• Patients présentant l'un des critères cardiaques suivants :

  • Patients avec un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec par électrocardiogramme (ECG).
  • Utilisation concomitante de tout agent connu pour provoquer un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc).
  • Anomalies de conduction ou arythmies cliniquement significatives.
  • Présence d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur avec un rythme ventriculaire stimulé limitant l'analyse ECG.
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA).
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable et infarctus du myocarde), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent au cours des 6 derniers mois. Sujets ayant des antécédents de pose de stent nécessitant un traitement antithrombotique en cours (par ex. clopidogrel, prasugrel) ne seront pas autorisés à s'inscrire. Cardiomégalie cliniquement significative, hypertrophie ventriculaire ou cardiomyopathie
• Utilisation d'inhibiteurs oraux du facteur Xa (c.-à-d. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) et d'inhibiteurs du facteur IIa (c.-à-d. dabigatran). L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée
• Patients avec radiation à > 25% de la moelle osseuse
• Patients ayant reçu un radionucléide ciblant les os dans les 6 semaines suivant la première dose de ZEN003694
• Patients qui ont déjà reçu ZEN003694 ou qui ont été traités avec un inhibiteur HDAC ou un inhibiteur BET expérimental
• Chirurgie majeure autre que la chirurgie diagnostique, la chirurgie dentaire ou la pose d'un stent dans les 4 semaines précédant la première dose de ZEN003694