Uuden syöpälääkeyhdistelmän, Entinostatin ja ZEN003694:n testaus pitkälle edenneiden ja tulenkestäviä kiinteitä kasvaimia ja lymfoomia varten

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava a) pitkälle edennyt tai refraktaarinen kiinteä kasvain tai b) lymfooma (kaikki B-solulymfoomat ja T-solulymfoomat muut kuin luonnollinen tappaja [NK]-solulymfooma) ja heidän on täytettävä hoidon standardivaatimukset
• Vaiheen 2 potilaat: Potilailla on oltava paikallisesti edennyt, ei-leikkattava TAI metastaattinen haimasyöpä, joka ei kestä normaalihoitoa
• Potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia, on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 kriteereihin. Lymfoomapotilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu Response Evaluation Criteria in Lymphoma (RECIL) -kriteeriin tai Luganon luokituskriteereihin
• Potilaiden, joilla on kiinteitä kasvaimia, on täytynyt saada vähintään yksi standardi hoito-ohjelma metastaattisen taudin hoitoon. Lymfoomapotilaiden on täytynyt saada vähintään kaksi aikaisempaa hoitoa vähintään yhdellä yhdistelmäkemoterapia-ohjelmalla metastaattisen taudin hoitoon.
• Potilaiden, joilla on lymfooma, on oltava uupuneet tai kieltäytyneet mahdollisesta parantavasta hoidosta ennen ilmoittautumista
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja ZEN003694:n käytöstä yksinään tai yhdessä entinostaatin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Seerumin kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilailla, joiden kreatiniinitasot ylittävät laitoksen normaalin (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,5 x ULN (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Troponiini = < ULN (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Albumiini > 2,5 g/dl (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos aivokuvantaminen vähintään 4 viikkoa keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen ei osoita merkkejä etenemisestä
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaiden tulee olla New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen luokkaa 2B tai parempi
• Potilaiden on voitava niellä ja säilyttää suun kautta annetut lääkkeet
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta
• Entinostaatin ja ZEN003694:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska histonideasetylaasi-inhibiittoreiden (HDACi) ja BET-estäjien (BETi) tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja heidän miespuolisten kumppaniensa on suostuttava käyttämään ehkäisyä seulontaraskaustestin tekemisestä alkaen. tutkimukseen osallistumisen keston ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen
• Potilailla on oltava kasvaimia, jotka on määritetty helposti biopsiaa varten, ja heidän on oltava valmiita sarjabiopsioihin. Kasvainbiopsiat tehdään parhaiten saavutettavissa olevasta sairauden biopsiakohdasta. Komplikaatioiden välttämiseksi ryhdytään kaikkiin mahdollisiin varotoimiin, mukaan lukien tarvittaessa keskustelut monialaisissa kokouksissa. Jos biopsiaa ei voida tehdä turvallisesti (esim. ei ole turvallisesti saatavilla biopsioitavissa olevaa kasvainkudosta) tai biopsiasta ei saada riittävästi kudosta analysoitavaksi, osallistuminen on silti sallittua
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt ja joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen saatavilla, ovat myös tukikelpoisia.
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma

Poissulkemiskriteerit:

• Lymfoomapotilailla ei saa olla indolenttia tai oireetonta sairautta
• Potilaat, jotka ovat saaneet syöpähoitoa 14 päivän sisällä (tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimusvalmisteiden ensimmäistä annosta
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 21 päivän sisällä ennen tutkimusvalmisteiden ensimmäistä annosta
• Potilaat, joilla on diagnosoitu NK-solulymfooma
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemmasta syöpähoidosta johtuvista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1) lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai stabiileja kroonisia 2. asteen toksisuuksia, jotka eivät ole päällekkäisiä entinostaatin tai ZEN003694:n oletetun toksisuuden kanssa
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joiden tiedetään saaneen hoitamattomia tai oireellisia aivo- tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, eivät sisälly tähän. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäke, voidaan ottaa mukaan edellyttäen, että heillä on stabiili keskushermostosairaus vähintään 4 viikkoa (kuvauksella varmistettu) ilman oireita ja he eivät saa kortikosteroideja (yli fysiologinen annos) kyseisessä käyttöaiheessa
• Potilaat, joilla on merkittävä imeytymishäiriö tai pahoinvointi ja oksentelu, jotka häiritsevät oraalista hoitoa
• Potilaat, joilla on verenvuotodiateesi tai kliinisesti merkittävä verenvuoto edellisten 6 kuukauden aikana
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin entinostaatilla (esim. lääkkeet, joilla on bentsamidirakenne (tiapridi, remoksipridi, klebopridi) tai ZEN003694
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia tai CYP1A2:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, eivät ole tukikelpoisia. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien tai indusoijien ja CYP1A2:n substraattien käyttö on lopetettava vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä ZEN003694-annosta. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska entinostaatti on HDACi ja ZEN003694 on BETi, jolla voi olla teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin entinostaatilla tai ZEN003694-hoidolla on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, imetys on lopetettava koko hoitojakson ajaksi ja vähintään 28 päivän ajaksi viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, jos äiti on hoidettu entinostaatilla tai ZEN003694:llä

• Potilaat, joilla on jokin seuraavista sydänkriteereistä:

  • Potilaat, joiden Friderician kaavan (QTcF) mukaan laskettu korjattu QT-aika on > 450 ms EKG:lla.
  • Minkä tahansa aineen, jonka tiedetään aiheuttavan korjatun QT-ajan (QTc) pitenemisen, samanaikainen käyttö.
  • Kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt tai rytmihäiriöt.
  • Sydämentahdistimen tai defibrillaattorin läsnäolo tahdistetun kammiorytmin rajoittavalla EKG-analyysillä.
  • Nykyisen >= luokan II sydämen vajaatoiminnan historia tai näyttöä New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemästä.
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 6 kuukauden aikana. Potilaat, joilla on ollut stentin asennus ja jotka vaativat jatkuvaa antitromboottista hoitoa (esim. klopidogreeli, prasugreeli) ei saa ilmoittautua. Kliinisesti merkittävä kardiomegalia, kammioiden hypertrofia tai kardiomyopatia
• Oraalisten tekijä Xa:n estäjien (eli rivaroksabaani, apiksabaani, betriksabaani, edoksabaani-otamiksabaani, letaksabaani, eribaksabaani) ja tekijä IIa:n estäjien (eli dabigatraani) käyttö. Pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu
• Potilaat, joilla on säteilyä > 25 % luuytimestä
• Potilaat, joille on annettu luuhun kohdistettu radionuklidi 6 viikon sisällä ensimmäisestä ZEN003694-annoksesta
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet ZEN003694:ää tai joita on hoidettu HDAC-estäjillä tai tutkittavalla BET-estäjillä
• Muu suuri leikkaus kuin diagnostinen leikkaus, hammaskirurgia tai stentointi 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä ZEN003694-annosta