Egy új rákellenes gyógyszer-kombináció, az Entinostat és a ZEN003694 tesztelése előrehaladott és ellenálló szilárd daganatok és limfómák számára

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek a) előrehaladott vagy refrakter szolid tumorban vagy b) limfómában kell szenvedniük (valamennyi B-sejtes limfóma és T-sejtes limfóma, kivéve a természetes gyilkos [NK]-sejtes limfómát), és meg kell felelniük a kezelés standard követelményeinek.
• A 2. fázisban lévő betegek esetében: A betegeknek lokálisan előrehaladott, nem reszekálható VAGY metasztatikus hasnyálmirigyrákban kell szenvedniük, amely ellenáll a standard terápiának
• A szolid daganatos betegek esetében mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szolid daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 kritériumai alapján. A limfómában szenvedő betegeknél mérhető betegséggel kell rendelkezniük a limfóma válaszértékelési kritériumai (RECIL) vagy a Lugano osztályozási kritériumok alapján.
• A szolid daganatos betegeknek legalább egy standard kezelési rendet kell kapniuk az áttétes betegség miatt. A limfómában szenvedő betegeknek legalább két korábbi terápiában kell részesülniük legalább egy kombinált kemoterápiás kezelésben metasztatikus betegség esetén.
• A limfómában szenvedő betegeknek ki kell merülniük vagy vissza kell utasítaniuk a lehetséges gyógyító terápiát a felvétel előtt
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a ZEN003694 önmagában vagy entinosztáttal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (a vizsgálati kezelés beadása előtt 14 napon belül mérve)
• Szérum kreatinin-clearance > 50 ml/perc (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknál a betegeknél, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normális értéket (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt < 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Troponin = < ULN (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Albumin > 2,5 g/dl (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után legalább 4 héttel végzett agyi leképezés nem mutat progressziót.
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• A betegeknek a New York Heart Association funkcionális besorolása szerint 2B vagy jobb osztályba kell tartozniuk
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orálisan beadott gyógyszer lenyelésére és megtartására
• A fogamzóképes korban lévő nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a kezelés megkezdését követő 7 napon belül
• Az entinostat és a ZEN003694 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, valamint mivel a hiszton-deacetiláz-gátló (HDACi) és a BET-gátló (BETi) szerek köztudottan teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfi partnerüknek bele kell egyezniük a fogamzásgátlás alkalmazásába a terhességi szűrővizsgálat időpontjától kezdve. a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és a vizsgálati kezelés befejezése után 3 hónapig
• A betegeknek olyan daganatokkal kell rendelkezniük, amelyek könnyen hozzáférhetőek biopsziához, és hajlandónak kell lenniük sorozatos biopsziára. A tumorbiopsziát a betegség leginkább hozzáférhető biopsziás helyén végzik el. Minden lehetséges óvintézkedést megtesznek a komplikációk elkerülése érdekében, ideértve a multidiszciplináris találkozókon való megbeszéléseket is, ha szükséges. Ha a biopszia nem végezhető biztonságosan (pl. nincs biztonságosan hozzáférhető biopsziás daganatszövet) vagy a biopszia nem eredményez elegendő szövetet az elemzéshez, a részvétel továbbra is megengedett
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a korlátozott döntéshozatali képességű résztvevők is részt vehetnek, akiknek törvényesen meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük

Kizárási kritériumok:

• A limfómában szenvedő betegeknek nem lehetnek indolens vagy tünetmentes betegségei
• Azok a betegek, akik a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 14 napon belül (vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb) rákellenes kezelésben részesültek
• Azok a betegek, akik a vizsgálati készítmények első adagját megelőző 21 napon belül sugárkezelésben részesültek
• NK-sejtes limfómával diagnosztizált betegek
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1-es fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), kivéve az alopeciát vagy a stabil krónikus 2. fokozatú toxicitást, amely nem fedi át az entinosztát vagy a ZEN003694 feltételezett toxicitását
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Az ismerten kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi vagy leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező betegek kizártak. Korábban kezelt központi idegrendszeri áttétben szenvedő betegek is bevonhatók, feltéve, hogy legalább 4 hétig stabil központi idegrendszeri betegségben szenvednek (képalkotással igazolva), tünetek nélkül, és nem kapnak kortikoszteroidot (fiziológiás dózis felett) erre az indikációra.
• Jelentős felszívódási zavarban vagy hányingerben és hányásban szenvedő betegek, amelyek megzavarhatják a szájon át történő kezelést
• Vérzéses diatézisben vagy klinikailag jelentős vérzésben szenvedő betegek az előző 6 hónapban
• Az entinosztáthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története (pl. benzamid szerkezetű gyógyszerek (tiaprid, remoxiprid, kleboprid) vagy ZEN003694
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, vagy szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP1A2 szubsztrátjai, nem alkalmazhatók. A CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai és a CYP1A2 szubsztrátjait a ZEN003694 első adagja előtt legalább 7 nappal fel kell függeszteni. Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon egy gyakran frissített orvosi referenciáról. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az entinosztát egy HDACi, a ZEN003694 pedig egy BETi, amely teratogén vagy abortuszt okozó hatást okozhat. Mivel az anya entinosztáttal vagy ZEN003694-gyel történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni a kezelés teljes időtartama alatt, és legalább 28 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően, ha az anya entinostattal vagy ZEN003694-gyel kezelték

• Betegek, akiknél az alábbi kardiológiai kritériumok bármelyike ​​fennáll:

  • Betegek, akiknél a Fridericia-képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervallum > 450 msec elektrokardiogram (EKG) alapján.
  • Bármely olyan szer egyidejű alkalmazása, amelyről ismert, hogy korrigált QT-szakasz (QTc) megnyúlást okoz.
  • Klinikailag jelentős vezetési rendellenességek vagy aritmiák.
  • Pacemaker vagy defibrillátor jelenléte ingerelt kamrai ritmussal korlátozó EKG-analízissel.
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint.
  • Akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát és a miokardiális infarktust), coronaria angioplasztika vagy stentelés a kórtörténetben az elmúlt 6 hónapban. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében stent behelyezése szükséges, és folyamatos antitrombotikus terápiát igényelnek (pl. klopidogrel, prasugrel) nem vehetnek részt. Klinikailag jelentős kardiomegalia, kamrai hipertrófia vagy kardiomiopátia
• Orális Xa faktor inhibitorok (azaz rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) és faktor IIa gátlók (azaz dabigatran) alkalmazása. Kis molekulatömegű heparin megengedett
• Olyan betegek, akiknél a csontvelő > 25%-a sugárzott
• Olyan betegek, akiknél a ZEN003694 első adagját követő 6 héten belül csontra célzott radionuklidot kaptak
• Olyan betegek, akik korábban ZEN003694-et kaptak, vagy akiket HDAC-gátlóval vagy vizsgálati BET-gátlóval kezeltek
• A ZEN003694 első adagját megelőző 4 héten belül a diagnosztikai műtéten, fogászati ​​műtéten vagy stentelésen kívüli nagy műtét