Testando uma nova combinação de drogas anticancerígenas, Entinostat e ZEN003694, para tumores sólidos e linfomas avançados e refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter a) tumor sólido avançado ou refratário ou b) linfoma (todos os linfomas de células B e linfomas de células T, exceto o linfoma natural killer [NK]) e devem atender aos requisitos padrão para tratamento
• Para pacientes na Fase 2: Os pacientes devem ter câncer pancreático localmente avançado, irressecável OU metastático refratário à terapia padrão
• Para pacientes com tumores sólidos, eles devem ter doença mensurável com base nos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Para pacientes com linfoma, eles devem ter doença mensurável com base nos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Linfoma (RECIL) ou critérios de Classificação de Lugano
• Para pacientes com tumores sólidos, eles devem ter recebido pelo menos um regime de tratamento padrão para doença metastática. Para pacientes com linfoma, eles devem ter recebido pelo menos duas terapias anteriores com pelo menos um regime de quimioterapia combinada para doença metastática
• Os pacientes com linfoma devem ter esgotado ou recusado a terapia curativa potencial antes da inscrição
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de ZEN003694, sozinho ou em combinação com entinostat, em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (medida 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL (medida 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (medidas 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (medido 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional (medido 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Depuração de creatinina sérica > 50 mL/min (medida 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional (medidos 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN (medido 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Troponina =< LSN (medido 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Albumina > 2,5 g/dL (medida 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento pelo menos 4 semanas após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe 2B ou melhor
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação administrada por via oral
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias após o início do tratamento
• Os efeitos do entinostat e do ZEN003694 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores da histona desacetilase (HDACi) e inibidores BET (BETi) são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros devem concordar em usar contracepção desde o momento do teste de triagem de gravidez, continuando por a duração da participação no estudo e por 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Os pacientes devem ter tumores facilmente acessíveis para biópsia e devem estar dispostos a fazer biópsias em série. As biópsias do tumor serão realizadas no local biopsiado mais acessível da doença. Serão tomadas todas as precauções possíveis para evitar complicações, incluindo discussões em reuniões multidisciplinares, se necessário. Se uma biópsia não puder ser realizada com segurança (p. não há tecido tumoral passível de biópsia acessível com segurança) ou a biópsia não produz tecido suficiente para análise, a participação ainda é permitida
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável

Critério de exclusão:

• Pacientes com linfoma não devem ter doença indolente ou assintomática
• Pacientes que receberam qualquer terapia anticâncer dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose dos produtos experimentais
• Pacientes que receberam radioterapia nos 21 dias anteriores à primeira dose dos produtos experimentais
• Pacientes com diagnóstico de linfoma de células NK
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, têm toxicidades residuais > grau 1), com exceção de alopecia, ou toxicidades crônicas estáveis ​​de grau 2 que não se sobrepõem às toxicidades presumidas de entinostat ou ZEN003694
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas não tratadas ou sintomáticas são excluídos. Pacientes com metástase do SNC previamente tratada podem ser incluídos desde que tenham doença do SNC estável por pelo menos 4 semanas (confirmada por imagem) sem sintomas e estejam sem corticosteróides (acima da dose fisiológica) para essa indicação
• Pacientes com má absorção significativa ou náuseas e vômitos que possam interferir nas terapias orais
• Pacientes com diátese hemorrágica ou sangramento clinicamente significativo nos últimos 6 meses
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao entinostat (por exemplo, medicamentos com estrutura benzamida (tiaprida, remoxiprida, cleboprida) ou ZEN003694
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou indutores fortes do CYP3A4 ou substratos do CYP1A2 com janelas terapêuticas estreitas não são elegíveis. Inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 e substratos de CYP1A2 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ZEN003694. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o entinostat é um HDACi e o ZEN003694 é um BETi com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com entinostat ou ZEN003694, a amamentação deve ser descontinuada durante o período de tratamento e por pelo menos 28 dias após a última dose do tratamento do estudo se a mãe estiver tratados com entinostat ou ZEN003694

• Pacientes com qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Pacientes com intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms por eletrocardiograma (ECG).
  • Uso concomitante de qualquer agente conhecido por causar prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc).
  • Anormalidades ou arritmias de condução clinicamente significativas.
  • Presença de um marca-passo ou desfibrilador cardíaco com ritmo ventricular estimulado limitando a análise do ECG.
  • Histórico ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= Classe II, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA).
  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável e infarto do miocárdio), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos últimos 6 meses. Indivíduos com histórico de colocação de stent que requerem terapia antitrombótica contínua (por exemplo, clopidogrel, prasugrel) não poderão se inscrever. Cardiomegalia clinicamente significativa, hipertrofia ventricular ou cardiomiopatia
• Uso de inibidores orais do fator Xa (ou seja, rivaroxabana, apixabana, betrixaban, edoxabana, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibidores do fator IIa (ou seja, dabigatrana). Heparina de baixo peso molecular é permitida
• Pacientes com radiação > 25% da medula óssea
• Pacientes que receberam um radionuclídeo direcionado ao osso dentro de 6 semanas após a primeira dose de ZEN003694
• Pacientes que receberam anteriormente ZEN003694 ou que foram tratados com um inibidor de HDAC ou inibidor de BET experimental
• Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica, cirurgia dentária ou colocação de stent dentro de 4 semanas antes da primeira dose de ZEN003694