Testen van een nieuwe combinatie van geneesmiddelen tegen kanker, Entinostat en ZEN003694, voor geavanceerde en refractaire solide tumoren en lymfomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten a) een gevorderde of refractaire solide tumor of b) lymfoom hebben (alle B-cellymfomen en T-cellymfomen behalve natural killer [NK]-cellymfoom) en moeten voldoen aan de standaardvereisten voor behandeling
• Voor patiënten in fase 2: Patiënten moeten lokaal gevorderde, inoperabele OF gemetastaseerde alvleesklierkanker hebben die ongevoelig is voor standaardtherapie
• Patiënten met solide tumoren moeten een meetbare ziekte hebben op basis van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-criteria. Patiënten met lymfoom moeten een meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Lymphoma (RECIL)-criteria of Lugano-classificatiecriteria
• Patiënten met solide tumoren moeten ten minste één standaardbehandelingsregime voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. Voor patiënten met lymfoom moeten ze ten minste twee eerdere therapieën hebben gekregen met ten minste één combinatiechemotherapieschema voor gemetastaseerde ziekte
• Patiënten met lymfoom moeten potentiële curatieve therapie hebben uitgeput of geweigerd voordat ze zich inschrijven
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van ZEN003694, alleen of in combinatie met entinostat, bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALAT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Serumcreatinineklaring > 50 ml/min (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,5 x ULN (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Troponine =< ULN (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van studiebehandeling)
• Albumine > 2,5 g/dL (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen ten minste 4 weken na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten moeten de functionele classificatie van de New York Heart Association van klasse 2B of beter zijn
• Patiënten moeten oraal toegediende medicatie kunnen doorslikken en vasthouden
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan
• De effecten van entinostat en ZEN003694 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat histondeacetylaseremmers (HDACi) en BET-remmers (BETi) middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun mannelijke partner instemmen met het gebruik van anticonceptie vanaf het moment van de screening zwangerschapstest, gedurende de duur van de studiedeelname en gedurende 3 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Patiënten moeten tumoren hebben waarvan is vastgesteld dat ze gemakkelijk toegankelijk zijn voor biopsie en moeten bereid zijn om seriële biopsieën te ondergaan. Tumorbiopten zullen worden uitgevoerd op de meest toegankelijke biopsieplaats van de ziekte. Alle mogelijke voorzorgsmaatregelen om complicaties te voorkomen zullen worden genomen, inclusief besprekingen in multidisciplinaire vergaderingen, indien nodig. Als een biopsie niet veilig kan worden uitgevoerd (bijv. er is geen veilig toegankelijk tumorweefsel voor biopsie) of biopsie levert onvoldoende weefsel op voor analyse, deelname is nog steeds toegestaan
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met lymfoom mogen geen indolente of asymptomatische ziekte hebben
• Patiënten die een behandeling tegen kanker hebben gehad binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksproducten
• Patiënten die binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksproducten radiotherapie hebben gekregen
• Patiënten met de diagnose NK-cellymfoom
• Patiënten die niet hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia, of stabiele chronische graad 2 toxiciteiten die niet overlappen met de veronderstelde toxiciteit van entinostat of ZEN003694
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende onbehandelde of symptomatische hersen- of leptomeningeale metastasen zijn uitgesloten. Patiënten met eerder behandelde CZS-metastasen kunnen worden opgenomen op voorwaarde dat ze een stabiele ziekte van het CZS hebben gedurende ten minste 4 weken (bevestigd door beeldvorming) zonder symptomen en dat ze voor die indicatie geen corticosteroïden meer gebruiken (boven de fysiologische dosis).
• Patiënten met significante malabsorptie of misselijkheid en braken die orale therapieën zouden verstoren
• Patiënten met bloedingsdiathese of klinisch significante bloedingen in de voorafgaande 6 maanden
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als entinostat (bijv. medicijnen met een benzamidestructuur (tiapride, remoxipride, clebopride) of ZEN003694
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of sterke inductoren zijn van CYP3A4 of substraten van CYP1A2 met smalle therapeutische vensters, komen niet in aanmerking. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4 en substraten van CYP1A2 moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis ZEN003694 worden stopgezet. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat entinostat een HDACi is en ZEN003694 een BETi is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met entinostat of ZEN003694, moet de borstvoeding worden gestaakt gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling als de moeder behandeld met entinostat of ZEN003694

• Patiënten met een van de volgende cardiale criteria:

  • Patiënten met een gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 450 msec door elektrocardiogram (ECG).
  • Gelijktijdig gebruik van een middel waarvan bekend is dat het een gecorrigeerd QT-interval (QTc)-verlenging veroorzaakt.
  • Klinisch significante geleidingsafwijkingen of aritmieën.
  • Aanwezigheid van een pacemaker of defibrillator met een gestimuleerde ventriculaire ritmebeperkende ECG-analyse.
  • Voorgeschiedenis of bewijs van >= Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris en myocardinfarct), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 6 maanden. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van stentplaatsing die voortdurende antitrombotische therapie nodig hebben (bijv. clopidogrel, prasugrel) mogen niet worden ingeschreven. Klinisch significante cardiomegalie, ventriculaire hypertrofie of cardiomyopathie
• Gebruik van orale factor Xa-remmers (d.w.z. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) en factor IIa-remmers (d.w.z. dabigatran). Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan
• Patiënten met bestraling tot > 25% van het beenmerg
• Patiënten die binnen 6 weken na de eerste dosis ZEN003694 een botgerichte radionuclide hebben gehad
• Patiënten die eerder ZEN003694 hebben gekregen of die zijn behandeld met een HDAC-remmer of experimentele BET-remmer
• Grote operatie anders dan diagnostische chirurgie, tandheelkundige ingreep of stenting binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis ZEN003694