Testar en ny anti-cancerläkemedelskombination, Entinostat och ZEN003694, för avancerade och refraktära solida tumörer och lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha a) avancerad eller refraktär solid tumör eller b) lymfom (alla B-cellslymfom och T-cellslymfom förutom naturliga mördarcellslymfom) och måste uppfylla standardkraven för behandling
• För patienter i fas 2: Patienterna måste ha lokalt avancerad, icke-opererbar ELLER metastaserad pankreascancer som är refraktär mot standardbehandling
• För patienter med solida tumörer måste de ha mätbar sjukdom baserat på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier. För patienter med lymfom måste de ha en mätbar sjukdom baserat på kriterier för responsevaluering vid lymfom (RECIL) eller Lugano-klassificeringskriterier
• För patienter med solida tumörer måste de ha fått minst en standardbehandling för metastaserande sjukdom. För patienter med lymfom bör de ha fått minst två tidigare behandlingar med minst en kombinationskemoterapiregim för metastaserande sjukdom
• Patienter med lymfom måste ha utmattat eller vägrat potentiell kurativ terapi före inskrivningen
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av ZEN003694, ensamt eller i kombination med entinostat, hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Serumkreatininclearance > 50 ml/min (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,5 x ULN (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Troponin =< ULN (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Albumin > 2,5 g/dL (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning minst 4 veckor efter behandling riktad mot det centrala nervsystemet (CNS) inte visar några tecken på progression
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienter bör vara New York Heart Associations funktionella klassificering av klass 2B eller bättre
• Patienter måste kunna svälja och behålla oralt administrerat läkemedel
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter påbörjad behandling
• Effekterna av entinostat och ZEN003694 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom histon-deacetylashämmare (HDACi) och BET-hämmare (BETi) är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och deras manliga partner gå med på att använda preventivmedel från tidpunkten för screeninggraviditetstestet, med fortsättning i varaktigheten av studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad studiebehandling
• Patienter måste ha tumörer som fastställts vara lättillgängliga för biopsi och måste vara villiga att ta seriella biopsier. Tumörbiopsier kommer att utföras på den mest tillgängliga biopsierbara platsen för sjukdomen. Alla möjliga försiktighetsåtgärder för att undvika komplikationer kommer att vidtas, inklusive diskussioner i multidisciplinära möten, om det behövs. Om en biopsi inte kan utföras säkert (t. det finns ingen säkert tillgänglig biopsierbar tumörvävnad) eller biopsi ger inte tillräckligt med vävnad för analys, deltagande är fortfarande tillåtet
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd

Exklusions kriterier:

• Patienter med lymfom får inte ha indolent eller asymtomatisk sjukdom
• Patienter som har haft någon cancerbehandling inom 14 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före den första dosen av prövningsprodukterna
• Patienter som har fått strålbehandling inom 21 dagar före den första dosen av prövningsprodukterna
• Patienter som har diagnosen NK-cellslymfom
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci eller stabila kroniska grad 2-toxiciteter som inte överlappar med förmodade toxiciteter av entinostat eller ZEN003694
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med kända obehandlade eller symtomatiska hjärn- eller leptomeningeala metastaser exkluderas. Patienter med tidigare behandlade CNS-metastaser kan inkluderas under förutsättning att de har en stabil CNS-sjukdom i minst 4 veckor (bekräftad av bildbehandling) utan symtom och är av med kortikosteroider (över fysiologisk dos) för den indikationen
• Patienter med betydande malabsorption eller illamående och kräkningar som skulle störa orala behandlingar
• Patienter med blödningsdiates eller kliniskt signifikant blödning inom de senaste 6 månaderna
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som entinostat (t. läkemedel som har en bensamidstruktur (tiaprid, remoxiprid, clebopride) eller ZEN003694
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller starka inducerare av CYP3A4 eller substrat för CYP1A2 med smala terapeutiska fönster är inte berättigade. Starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 och substrat av CYP1A2 måste avbrytas minst 7 dagar före den första dosen av ZEN003694. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom entinostat är en HDACi och ZEN003694 är en BETi med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med entinostat eller ZEN003694, bör amningen avbrytas under hela behandlingsperioden och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen om mamman är behandlas med entinostat eller ZEN003694

• Patienter med något av följande hjärtkriterier:

  • Patienter med ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 450 msek med elektrokardiogram (EKG).
  • Samtidig användning av något medel som är känt för att orsaka förlängning av korrigerat QT-intervall (QTc).
  • Kliniskt signifikanta överledningsavvikelser eller arytmier.
  • Närvaro av en pacemaker eller defibrillator med en paced ventrikulär rytmbegränsande EKG-analys.
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definition av New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina och hjärtinfarkt), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 6 månaderna. Patienter med en historia av stentplacering som kräver pågående antitrombotisk behandling (t. clopidogrel, prasugrel) kommer inte att tillåtas att registrera sig. Kliniskt signifikant kardiomegali, ventrikulär hypertrofi eller kardiomyopati
• Användning av orala faktor Xa-hämmare (dvs rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) och faktor IIa-hämmare (dvs dabigatran). Heparin med låg molekylvikt är tillåtet
• Patienter med strålning till > 25 % av benmärgen
• Patienter som har haft en beninriktad radionuklid inom 6 veckor efter den första dosen av ZEN003694
• Patienter som tidigare har fått ZEN003694 eller som har behandlats med en HDAC-hämmare eller BET-hämmare
• Andra större operationer än diagnostisk kirurgi, tandkirurgi eller stentning inom 4 veckor före den första dosen av ZEN003694