Тестирование новой комбинации противораковых препаратов, энтиностата и ZEN003694, для прогрессирующих и рефрактерных солидных опухолей и лимфом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь а) прогрессирующую или рефрактерную солидную опухоль или б) лимфому (все В-клеточные лимфомы и Т-клеточные лимфомы, кроме лимфомы естественных киллеров [NK]-клеток) и должны соответствовать стандартным требованиям для лечения
• Для пациентов в фазе 2: у пациентов должен быть местно-распространенный, нерезектабельный ИЛИ метастатический рак поджелудочной железы, рефрактерный к стандартной терапии.
• У пациентов с солидными опухолями заболевание должно быть измеримым на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Для пациентов с лимфомой у них должно быть измеримое заболевание на основе критериев оценки ответа при лимфоме (RECIL) или критериев классификации Лугано.
• Для пациентов с солидными опухолями они должны получить по крайней мере один стандартный режим лечения метастатического заболевания. Для пациентов с лимфомой они должны были получить по крайней мере две предыдущие терапии с по крайней мере одним режимом комбинированной химиотерапии для метастатического заболевания.
• Пациенты с лимфомой должны исчерпать потенциальную лечебную терапию или отказаться от нее до включения в исследование.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении ZEN003694 отдельно или в комбинации с энтиностатом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Клиренс креатинина в сыворотке > 50 мл/мин (измеренный в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого лечения)
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и тест частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) <1,5 x ВГН (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Тропонин = < ВГН (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Альбумин > 2,5 г/дл (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга по крайней мере через 4 недели после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты должны соответствовать функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса 2B или выше.
• Пациенты должны иметь возможность глотать и удерживать лекарство, введенное перорально.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней после начала лечения.
• Влияние энтиностата и ZEN003694 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDACi) и ингибиторы BET (BETi), как известно, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и их партнеры-мужчины должны согласиться на использование контрацепции с момента проведения скринингового теста на беременность и в течение продолжительность участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения лечения в исследовании
• У пациентов должны быть определены легкодоступные для биопсии опухоли, и они должны быть готовы к повторной биопсии. Биопсия опухоли будет выполняться на наиболее доступном для биопсии участке заболевания. Будут приняты все возможные меры предосторожности, чтобы избежать осложнений, в том числе, при необходимости, обсуждения на междисциплинарных совещаниях. Если биопсия не может быть выполнена безопасно (например, нет безопасно доступной для биопсии опухолевой ткани) или биопсия не дает достаточного количества ткани для анализа, участие по-прежнему разрешено
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

Критерий исключения:

• У пациентов с лимфомой не должно быть вялотекущего или бессимптомного заболевания.
• Пациенты, которые получали какую-либо противораковую терапию в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемых продуктов.
• Пациенты, получившие лучевую терапию в течение 21 дня до первой дозы исследуемых препаратов.
• Пациенты с диагнозом NK-клеточная лимфома
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции, или стабильную хроническую токсичность 2 степени, которая не совпадает с предполагаемой токсичностью энтиностата или ZEN003694.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными нелечеными или симптоматическими метастазами в головной мозг или лептоменингеальные метастазы исключаются. Пациенты с метастазами в ЦНС, ранее получавшие лечение, могут быть включены при условии, что они имеют стабильное заболевание ЦНС в течение не менее 4 недель (подтверждено визуализацией) без симптомов и не принимают кортикостероиды (выше физиологических доз) по этому показанию.
• Пациенты со значительной мальабсорбцией или тошнотой и рвотой, которые могут помешать пероральной терапии.
• Пациенты с геморрагическим диатезом или клинически значимым кровотечением в течение предшествующих 6 мес.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с энтиностатом (например, лекарства, имеющие бензамидную структуру (тиаприд, ремоксиприд, клебоприд) или ZEN003694
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами CYP3A4 или субстратами CYP1A2 с узкими терапевтическими окнами, не подходят. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 и субстраты CYP1A2 должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до первой дозы ZEN003694. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку энтиностат представляет собой HDACi, а ZEN003694 представляет собой BETi с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери энтиностатом или ZEN003694, грудное вскармливание следует прекратить в течение всего периода лечения и в течение как минимум 28 дней после последней дозы исследуемого препарата, если мать лечение энтиностатом или ZEN003694

• Пациенты с любым из следующих сердечных критериев:

  • Пациенты со скорректированным интервалом QT, рассчитанным по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс по данным электрокардиограммы (ЭКГ).
  • Одновременное применение любого агента, вызывающего удлинение скорректированного интервала QT (QTc).
  • Клинически значимые нарушения проводимости или аритмии.
  • Наличие кардиостимулятора или дефибриллятора со стимулированным желудочковым ритмом, ограничивающим анализ ЭКГ.
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= II класса по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 6 месяцев. Субъекты со стентированием в анамнезе, которым требуется постоянная антитромботическая терапия (например, клопидогрел, прасугрел) к зачислению не допускаются. Клинически значимая кардиомегалия, гипертрофия желудочков или кардиомиопатия
• Использование пероральных ингибиторов фактора Ха (например, ривароксабана, апиксабана, бетриксабана, эдоксабана, отамиксабана, летаксабана, эрибаксабана) и ингибиторов фактора IIa (например, дабигатрана). Разрешен низкомолекулярный гепарин.
• Пациенты с облучением > 25% костного мозга
• Пациенты, получившие костный радионуклид в течение 6 недель после первой дозы ZEN003694.
• Пациенты, ранее получавшие ZEN003694 или получавшие лечение ингибитором HDAC или исследуемым ингибитором BET.
• Крупная операция, кроме диагностической хирургии, стоматологической хирургии или стентирования в течение 4 недель до первой дозы ZEN003694