Testování nové protirakovinné lékové kombinace, Entinostat a ZEN003694, pro pokročilé a refrakterní pevné nádory a lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít a) pokročilý nebo refrakterní solidní nádor nebo b) lymfom (všechny lymfomy B buněk a lymfomy T buněk jiné než lymfom z přirozených zabíječů [NK] buněk) a musí splňovat standardní požadavky na léčbu
• Pro pacienty ve fázi 2: Pacienti musí mít lokálně pokročilý, neresekabilní NEBO metastatický karcinom pankreatu refrakterní na standardní léčbu
• U pacientů se solidními nádory musí mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. U pacientů s lymfomem musí mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u lymfomu (RECIL) nebo kritériích Luganské klasifikace
• U pacientů se solidními nádory musí být jim podán alespoň jeden standardní režim péče pro metastatické onemocnění. U pacientů s lymfomem by měli podstoupit alespoň dvě předchozí terapie s alespoň jedním kombinovaným režimem chemoterapie pro metastatické onemocnění
• Pacienti s lymfomem musí před zařazením do studie vyčerpat nebo odmítnout potenciální kurativní terapii
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ZEN003694, samotného nebo v kombinaci s entinostatem, u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mcL (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN (měřeno do 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Clearance kreatininu v séru > 50 ml/min (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,5 x ULN (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Troponin =< ULN (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Albumin > 2,5 g/dl (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku alespoň 4 týdny po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Pacienti by měli mít funkční klasifikaci podle New York Heart Association třídy 2B nebo lepší
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorálně podávané léky
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od zahájení léčby
• Účinky entinostatu a ZEN003694 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory histondeacetylázy (HDACi) a inhibitory BET (BETi) jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a jejich mužský partner souhlasit s používáním antikoncepce od okamžiku screeningového těhotenského testu a pokračovat po dobu dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby
• Pacienti musí mít nádory, které jsou snadno dostupné pro biopsii a musí být ochotni podstoupit sériové biopsie. Nádorové biopsie budou prováděny na nejdostupnějším biopsiabilním místě onemocnění. Budou přijata veškerá možná opatření, aby se předešlo komplikacím, včetně diskusí na multidisciplinárních setkáních, pokud to bude potřeba. Pokud biopsii nelze provést bezpečně (např. neexistuje žádná bezpečně dostupná biopsiabilní nádorová tkáň) nebo biopsie neposkytuje dostatek tkáně pro analýzu, účast je stále povolena
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s lymfomem nesmí mít indolentní nebo asymptomatické onemocnění
• Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli protinádorovou léčbu během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou hodnocených přípravků
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii během 21 dnů před první dávkou hodnocených produktů
• Pacienti s diagnózou lymfomu z NK buněk
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie nebo stabilní chronické toxicity 2. stupně, které se nepřekrývají s předpokládanou toxicitou entinostatu nebo ZEN003694
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými neléčenými nebo symptomatickými mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami jsou vyloučeni. Pacienti s dříve léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že mají stabilní onemocnění CNS po dobu alespoň 4 týdnů (potvrzeno zobrazením) bez příznaků a nemají pro tuto indikaci kortikosteroidy (nad fyziologickou dávku)
• Pacienti s významnou malabsorpcí nebo nevolností a zvracením, které by interferovaly s perorální terapií
• Pacienti s krvácivou diatézou nebo klinicky významným krvácením během předchozích 6 měsíců
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako entinostat (např. léky, které mají benzamidovou strukturu (tiaprid, remoxiprid, cleboprid) nebo ZEN003694
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory CYP3A4 nebo substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým oknem, nejsou způsobilí. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 a substráty CYP1A2 musí být vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou ZEN003694. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože entinostat je HDACi a ZEN003694 je BETi s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky entinostatem nebo ZEN003694, kojení by mělo být přerušeno po celou dobu léčby a alespoň 28 dní po poslední dávce studijní léčby, pokud je matka ošetřené entinostatem nebo ZEN003694

• Pacienti s některým z následujících srdečních kritérií:

  • Pacienti s korigovaným QT intervalem vypočítaným podle Fridericia vzorce (QTcF) > 450 ms na elektrokardiogramu (EKG).
  • Současné užívání jakékoli látky, o které je známo, že způsobuje prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc).
  • Klinicky významné poruchy vedení nebo arytmie.
  • Přítomnost kardiostimulátoru nebo defibrilátoru s analýzou EKG omezující stimulovaný komorový rytmus.
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II podle definice New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu), koronární angioplastika nebo stentování během posledních 6 měsíců. Jedinci s anamnézou zavedení stentu vyžadující pokračující antitrombotickou léčbu (např. clopidogrel, prasugrel) nebude povoleno se zapsat. Klinicky významná kardiomegalie, ventrikulární hypertrofie nebo kardiomyopatie
• Použití perorálních inhibitorů faktoru Xa (tj. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) a inhibitory faktoru IIa (tj. dabigatran). Je povolen nízkomolekulární heparin
• Pacienti s radiací > 25 % kostní dřeně
• Pacienti, kteří měli radionuklid cílený na kost do 6 týdnů po první dávce ZEN003694
• Pacienti, kteří dříve dostávali ZEN003694 nebo kteří byli léčeni inhibitorem HDAC nebo hodnoceným inhibitorem BET
• Velký chirurgický zákrok jiný než diagnostický chirurgický zákrok, zubní chirurgie nebo stentování během 4 týdnů před první dávkou ZEN003694