Prueba de una nueva combinación de medicamentos contra el cáncer, Entinostat y ZEN003694, para tumores sólidos y linfomas avanzados y refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener a) un tumor sólido avanzado o refractario o b) linfoma (todos los linfomas de células B y linfomas de células T distintos del linfoma de células asesinas naturales [NK]) y deben cumplir con los requisitos estándar para el tratamiento
• Para pacientes en Fase 2: Los pacientes deben tener cáncer de páncreas localmente avanzado, no resecable O metastásico refractario a la terapia estándar
• Para los pacientes con tumores sólidos, deben tener una enfermedad medible basada en los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Para los pacientes con linfoma, deben tener una enfermedad medible según los criterios de Criterios de evaluación de respuesta en linfoma (RECIL) o los criterios de clasificación de Lugano.
• Los pacientes con tumores sólidos deben haber recibido al menos un régimen estándar de atención para la enfermedad metastásica. Los pacientes con linfoma deben haber recibido al menos dos terapias previas con al menos un régimen de quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica.
• Los pacientes con linfoma deben haber agotado o rechazado la terapia curativa potencial antes de inscribirse
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de ZEN003694, solo o en combinación con entinostat, en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (medida dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/mcL (medidas dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aclaramiento de creatinina sérica > 50 ml/min (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x ULN (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Troponina =< ULN (medida dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Albúmina > 2,5 g/dl (medida en los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes deben estar en la clasificación funcional de la New York Heart Association de clase 2B o mejor
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Se desconocen los efectos de entinostat y ZEN003694 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) y los inhibidores de BET (BETi) son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y su pareja masculina deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos desde el momento de la prueba de detección de embarazo, continuando durante la duración de la participación en el estudio, y durante 3 meses después de completar el tratamiento del estudio
• Los pacientes deben tener tumores que se determine que son de fácil acceso para la biopsia y deben estar dispuestos a someterse a biopsias en serie. Las biopsias del tumor se realizarán en el sitio de la enfermedad más accesible para la biopsia. Se tomarán todas las precauciones posibles para evitar complicaciones, incluidas discusiones en reuniones multidisciplinarias, si es necesario. Si una biopsia no se puede realizar de forma segura (p. no hay tejido tumoral biopsiable accesible de forma segura) o la biopsia no produce suficiente tejido para el análisis, la participación aún está permitida
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con linfoma no deben tener enfermedad indolente o asintomática.
• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento contra el cáncer en los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis de los productos en investigación
• Pacientes que hayan recibido radioterapia en los 21 días anteriores a la primera dosis de los productos en investigación
• Pacientes que tienen un diagnóstico de linfoma de células NK
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia o toxicidades crónicas estables de grado 2 que no se superponen con las supuestas toxicidades de entinostat o ZEN003694
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas no tratadas o sintomáticas conocidas. Los pacientes con metástasis del SNC previamente tratada pueden ser incluidos siempre que tengan una enfermedad del SNC estable durante al menos 4 semanas (confirmada por imágenes) sin síntomas y que no reciban corticosteroides (por encima de la dosis fisiológica) para esa indicación.
• Pacientes con malabsorción significativa o náuseas y vómitos que podrían interferir con las terapias orales
• Pacientes con diátesis hemorrágica o hemorragia clínicamente significativa en los 6 meses anteriores
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del entinostat (p. medicamentos que tienen una estructura de benzamida (tiaprida, remoxiprida, cleboprida) o ZEN003694
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos de CYP1A2 con márgenes terapéuticos estrechos no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y los sustratos de CYP1A2 deben interrumpirse al menos 7 días antes de la primera dosis de ZEN003694. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el entinostat es un HDACi y ZEN003694 es un BETi con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con entinostat o ZEN003694, se debe interrumpir la lactancia durante todo el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio si la madre está tratado con entinostat o ZEN003694

• Pacientes con alguno de los siguientes criterios cardíacos:

  • Pacientes con un intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms por electrocardiograma (ECG).
  • El uso concomitante de cualquier agente que provoque la prolongación del intervalo QT corregido (QTc).
  • Alteraciones de la conducción clínicamente significativas o arritmias.
  • Presencia de un marcapasos cardíaco o desfibrilador con un ritmo ventricular estimulado que limite el análisis de ECG.
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (que incluyen angina inestable e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 6 meses. Sujetos con antecedentes de colocación de stent que requieran terapia antitrombótica continua (p. clopidogrel, prasugrel) no podrán inscribirse. Cardiomegalia clínicamente significativa, hipertrofia ventricular o miocardiopatía
• Uso de inhibidores orales del factor Xa (es decir, rivaroxabán, apixabán, betrixabán, edoxabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán) e inhibidores del factor IIa (es decir, dabigatrán). Se permite la heparina de bajo peso molecular
• Pacientes con radiación a > 25% de la médula ósea
• Pacientes que han recibido un radionúclido dirigido al hueso dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis de ZEN003694
• Pacientes que hayan recibido previamente ZEN003694 o que hayan sido tratados con un inhibidor de HDAC o un inhibidor de BET en investigación
• Cirugía mayor que no sea cirugía de diagnóstico, cirugía dental o colocación de stent en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de ZEN003694