Test di una nuova combinazione di farmaci antitumorali, Entinostat e ZEN003694, per tumori solidi e linfomi avanzati e refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere a) tumore solido avanzato o refrattario o b) linfoma (tutti i linfomi a cellule B e linfomi a cellule T diversi dal linfoma a cellule natural killer [NK]) e devono soddisfare i requisiti standard per il trattamento
• Per i pazienti in fase 2: i pazienti devono avere un carcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico, refrattario alla terapia standard
• Per i pazienti con tumori solidi, devono avere una malattia misurabile basata sui criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1. Per i pazienti con linfoma, devono avere una malattia misurabile basata sui criteri RECIL (Response Evaluation Criteria in Lymphoma) o sui criteri di classificazione di Lugano
• Per i pazienti con tumori solidi, devono aver ricevuto almeno un regime di cura standard per la malattia metastatica. Per i pazienti con linfoma, devono aver ricevuto almeno due precedenti terapie con almeno un regime chemioterapico combinato per la malattia metastatica
• I pazienti con linfoma devono aver esaurito o rifiutato una potenziale terapia curativa prima dell'arruolamento
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ZEN003694, da solo o in combinazione con entinostat, in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/mcL (misurate entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Clearance della creatinina sierica > 50 ml/min (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (misurati entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Troponina =< ULN (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Albumina > 2,5 g/dL (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up almeno 4 settimane dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe 2B o superiore
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento
• Gli effetti di entinostat e ZEN003694 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti dell'inibitore dell'istone deacetilasi (HDACi) e dell'inibitore del BET (BETi) sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e il loro partner maschio devono accettare di usare la contraccezione dal momento del test di gravidanza di screening, continuando per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo aver completato il trattamento in studio
• I pazienti devono avere tumori determinati per essere facilmente accessibili per la biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsie seriali. Le biopsie tumorali saranno eseguite sul sito biopsiabile più accessibile della malattia. Saranno prese tutte le precauzioni possibili per evitare complicazioni, comprese le discussioni in riunioni multidisciplinari, se necessario. Se una biopsia non può essere eseguita in modo sicuro (ad es. non esiste tessuto tumorale biopsiabile accessibile in modo sicuro) o la biopsia non produce tessuto sufficiente per l'analisi, la partecipazione è comunque consentita
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile

Criteri di esclusione:

• I pazienti con linfoma non devono avere malattia indolente o asintomatica
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose dei prodotti sperimentali
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 21 giorni prima della prima dose dei prodotti sperimentali
• Pazienti con diagnosi di linfoma a cellule NK
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia o tossicità croniche stabili di grado 2 che non si sovrappongono a presunte tossicità di entinostat o ZEN003694
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee note non trattate o sintomatiche. I pazienti con metastasi del SNC precedentemente trattate possono essere inclusi a condizione che abbiano una malattia del SNC stabile per almeno 4 settimane (confermata dall'imaging) senza sintomi e non assumano corticosteroidi (al di sopra della dose fisiologica) per tale indicazione
• Pazienti con malassorbimento significativo o nausea e vomito che potrebbero interferire con le terapie orali
• Pazienti con diatesi emorragica o sanguinamento clinicamente significativo nei 6 mesi precedenti
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a entinostat (ad es. farmaci che hanno una struttura benzamidica (tiapride, remoxipride, clebopride) o ZEN003694
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o forti induttori del CYP3A4 o substrati del CYP1A2 con finestre terapeutiche ristrette non sono idonei. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 e substrati del CYP1A2 devono essere sospesi almeno 7 giorni prima della prima dose di ZEN003694. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché entinostat è un HDACi e ZEN003694 è un BETi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con entinostat o ZEN003694, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutto il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio se la madre è trattati con entinostat o ZEN003694

• Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Pazienti con un intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec mediante elettrocardiogramma (ECG).
  • Uso concomitante di qualsiasi agente noto per causare il prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc).
  • Anomalie di conduzione clinicamente significative o aritmie.
  • Presenza di un pacemaker o defibrillatore cardiaco con un ritmo ventricolare stimolato che limita l'analisi dell'ECG.
  • Storia o evidenza di attuale >= insufficienza cardiaca congestizia di Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto del miocardio), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 6 mesi. Soggetti con una storia di posizionamento di stent che richiedono una terapia antitrombotica in corso (ad es. clopidogrel, prasugrel) non potranno iscriversi. Cardiomegalia clinicamente significativa, ipertrofia ventricolare o cardiomiopatia
• Uso orale di inibitori del fattore Xa (ad es. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibitori del fattore IIa (ad es. dabigatran). È consentita l'eparina a basso peso molecolare
• Pazienti con radiazioni > 25% del midollo osseo
• Pazienti che hanno avuto un radionuclide mirato all'osso entro 6 settimane dalla prima dose di ZEN003694
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto ZEN003694 o che sono stati trattati con un inibitore HDAC o un inibitore BET sperimentale
• Chirurgia maggiore diversa da chirurgia diagnostica, chirurgia dentale o stent entro 4 settimane prima della prima dose di ZEN003694