测试一种新的抗癌药物组合 Entinostat 和 ZEN003694，用于治疗晚期和难治性实体瘤和淋巴瘤
2026年7月14日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
ZEN003694 和 Entinostat 在晚期和难治性实体瘤和淋巴瘤中的 Ib/II 期研究
该 I/II 期试验测试恩替司他和 ZEN003694 治疗实体瘤或淋巴瘤患者的安全性、副作用和最佳剂量，这些患者已扩散到身体其他部位（晚期）或对治疗无反应（难治性）。
恩替司他可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。
它属于一类称为组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂的药物。
ZEN003694 是称为溴结构域和额外末端 (BET) 的蛋白质家族的抑制剂。
ZEN003694 可能会阻止产生高水平 BET 蛋白的肿瘤细胞的生长。
该试验旨在测试恩替司他和 ZEN003694 联合治疗晚期或难治性实体瘤或淋巴瘤患者的安全性。
研究概览
地位
招聘中
详细说明
主要目标：
I. 根据 ZEN003694 和恩替司他联合用药的剂量限制毒性 (DLT)，确定 BET 溴结构域抑制剂 ZEN-3694 (ZEN003694) 和恩替司他联合治疗晚期和难治性实体瘤和淋巴瘤患者的最大耐受剂量 (MTD) . （一期） 二． 确定 ZEN003694 和恩替司他在晚期/进行性胰腺癌中的总体缓解率 (ORR)。 （二期）
次要目标：
I. 描述 ZEN003694 和恩替司他在晚期和难治性实体瘤和淋巴瘤中的安全性。 （一期） 二． 确定 ZEN003694 和恩替司他在该患者群体中的无进展生存期 (PFS)、反应持续时间 (DOR) 和总生存期 (OS)。 （一期） 三． 描述 ZEN003694 和恩替司他在晚期/进行性胰腺癌中的安全性。 （二期） 四． 确定 ZEN003694 和恩替司他在该患者群体中的无进展生存期 (PFS)、反应持续时间 (DOR) 和总生存期 (OS)。 （II 期）V. 评估 ZEN003694 和恩替司他治疗对细胞凋亡的影响，如通过细胞凋亡多重免疫测定所测量的。 (一期及二期)
探索目标：
I. 评估 ZEN003694 和恩替司他治疗对 c-MYC 和 YAP1 的影响，如通过细胞凋亡免疫荧光测定所测量的。
二。 通过核糖核酸 (RNA) 和蛋白质表达来评估 ZEN003694 和恩替司他治疗对 c-MYC 和 YAP1 的影响。
三、 通过对循环肿瘤脱氧核糖核酸 (DNA) (ctDNA) 样本进行全外显子组测序 (WES) 和 RNA 测序 (RNASeq) 测量，评估 ZEN003694 和恩替司他疗法对肿瘤负荷和基因表达模式的影响。
概要：这是 ZEN003694 联合恩替司他的 I 期剂量递增研究，随后是 II 期研究。
阶段 I 磨合期：患者在第 -14 至 1 天期间每天一次（QD）口服（PO）ZEN003694。患者还在开始治疗前 30 天内接受核心针活检。
II 期磨合期：患者在第 -14 天至第 1 天期间每周一次 (QW) 接受 ZEN003694 PO QD 或恩替司他 PO，具体取决于他们参加研究的顺序（例如 每个其他患者开始时单独服用 ZEN003694 14 天）。 患者还在开始治疗前 30 天内接受空芯针活检。
I 期和 II 期联合治疗：患者在第 1、8、15 和 22 天接受恩替司他 PO QW，并在第 1-28 天接受 ZEN003694 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 患者还在第 1 周期的第 1 天和第 14 周期的第 1 天接受空芯针活检。
完成研究治疗后，对患者进行为期 30 天的随访。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
49
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06520
- 招聘中
- Yale University
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接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：203-785-5702
- 邮箱：canceranswers@yale.edu
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首席研究员：
- Patricia M. LoRusso
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Florida
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Gainesville、Florida、美国、32610
- 招聘中
- UF Health Cancer Institute - Gainesville
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接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：352-273-8010
- 邮箱：cancer-center@ufl.edu
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首席研究员：
- Thomas J. George
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- 招聘中
- University of Oklahoma Health Sciences Center
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接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：405-271-8777
- 邮箱：ou-clinical-trials@ouhsc.edu
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首席研究员：
- Abdul Rafeh Naqash
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者必须患有 a) 晚期或难治性实体瘤或 b) 淋巴瘤（除自然杀伤 [NK] 细胞淋巴瘤以外的所有 B 细胞淋巴瘤和 T 细胞淋巴瘤）并且必须符合治疗标准要求
- 对于第 2 期患者：患者必须患有局部晚期、不可切除或标准疗法难治的转移性胰腺癌
- 对于实体瘤患者，他们必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准患有可测量的疾病。 对于淋巴瘤患者，他们必须根据淋巴瘤反应评估标准 (RECIL) 标准或卢加诺分类标准患有可测量的疾病
- 对于实体瘤患者，他们必须接受过至少一种针对转移性疾病的标准治疗方案。 对于淋巴瘤患者，他们应该接受过至少两种先前的治疗和至少一种针对转移性疾病的联合化疗方案
- 淋巴瘤患者必须在入组前用尽或拒绝潜在的治疗方法
- 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 ZEN003694 单独使用或与恩替司他联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
- 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcL（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
- 血小板 >= 100,000/mcL（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
- 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
- 血清肌酐清除率 > 50 mL/min（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
- 肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常水平的患者（在研究治疗给药前 14 天内测量）
- 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.5 x ULN（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
- 肌钙蛋白 =< ULN（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
- 白蛋白 > 2.5 g/dL（在研究治疗药物给药前 14 天内测量）
- 如果在中枢神经系统 (CNS) 导向治疗后至少 4 周的后续脑成像显示没有进展证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件
- 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
- 患者应达到纽约心脏协会功能分类 2B 级或更好
- 患者必须能够吞咽并保留口服药物
- 有生育能力的女性必须在开始治疗后 7 天内进行阴性妊娠试验
- entinostat 和 ZEN003694 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 和 BET 抑制剂 (BETi) 药物具有致畸作用，因此有生育能力的女性及其男性伴侣必须同意从筛查妊娠试验开始采取避孕措施，持续参与研究的持续时间，以及完成研究治疗后的 3 个月
- 患者的肿瘤必须确定易于进行活检，并且必须愿意进行连续活检。 肿瘤活检将在最易接近的疾病活检部位进行。 将采取一切可能的预防措施来避免并发症，包括必要时在多学科会议上进行讨论。 如果不能安全地进行活检（例如 没有安全可及的可活检肿瘤组织）或活检不能产生足够的组织用于分析，仍然允许参与
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损的参与者也有资格
- 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
排除标准：
- 淋巴瘤患者不得患有惰性或无症状疾病
- 在研究药物首次给药前 14 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）接受过任何抗癌治疗的患者
- 在研究药物首次给药前 21 天内接受过放射治疗的患者
- 诊断为 NK 细胞淋巴瘤的患者
- 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，但脱发或与恩替司他或 ZEN003694 的假定毒性不重叠的稳定的慢性 2 级毒性除外
- 正在接受任何其他研究药物的患者
- 排除已知未经治疗或有症状的脑或软脑膜转移的患者。 先前接受过治疗的 CNS 转移患者可以包括在内，前提是他们的 CNS 疾病稳定至少 4 周（通过影像学确认）且没有症状并且停止使用皮质类固醇（高于生理剂量）用于该适应症
- 严重吸收不良或恶心和呕吐会干扰口服治疗的患者
- 在过去 6 个月内有出血素质或有临床意义的出血的患者
- 归因于与恩替司他具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史（例如 具有苯甲酰胺结构的药物（泰必利、瑞莫必利、氯波必利）或 ZEN003694
- 接受任何药物或物质的患者是 CYP3A4 或 CYP1A2 底物的强抑制剂或强诱导剂，治疗窗口狭窄，不符合条件。 CYP3A4 和 CYP1A2 底物的强抑制剂或诱导剂必须在 ZEN003694 首次给药前至少 7 天停用。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
- 患有无法控制的并发疾病的患者
- 孕妇被排除在本研究之外，因为恩替司他是一种 HDACi，而 ZEN003694 是一种具有潜在致畸或流产作用的 BETi。 由于哺乳婴儿继发于使用恩替司他或 ZEN003694 治疗母亲的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲处于用恩替司他或 ZEN003694 治疗
具有以下任何心脏标准的患者：
- 心电图 (ECG) 通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 450 毫秒的患者。
- 同时使用任何已知会导致校正 QT 间期 (QTc) 延长的药物。
- 有临床意义的传导异常或心律失常。
- 存在心脏起搏器或除颤器，其起搏心室节律限制 ECG 分析。
- 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据。
- 过去 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛和心肌梗死）、冠状动脉成形术或支架置入术的病史。 有需要持续抗血栓治疗的支架置入史的受试者（例如 氯吡格雷、普拉格雷）将不允许注册。 有临床意义的心脏肥大、心室肥大或心肌病
- 使用口服因子 Xa 抑制剂（即利伐沙班、阿哌沙班、贝曲西班、依度沙班、奥米沙班、来他沙班、艾瑞沙班）和因子 IIa 抑制剂（即达比加群）。 允许使用低分子肝素
- 放射线超过 25% 的骨髓的患者
- 在 ZEN003694 首次给药后 6 周内使用过骨靶向放射性核素的患者
- 先前接受过 ZEN003694 或接受过 HDAC 抑制剂或研究性 BET 抑制剂治疗的患者
- ZEN003694 首次给药前 4 周内进行除诊断手术、牙科手术或支架置入术以外的重大手术
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（恩替诺他，ZEN003694）
I期导入期（每日给药）（根据2025年6月12日修正案已不再使用）：患者在-14至1天期间每日口服ZEN003694一次。患者还需在开始治疗前30天内进行空心针活检。 I期与II期联合治疗（每日给药）（根据2025年6月12日修正案已不再使用）：患者在第1、8、15和22天每周口服恩替司他一次，并在第1-28天每日口服ZEN003694一次。 若无疾病进展或不可接受的毒性，每28天重复一个周期。 患者还需在周期1的第1天和周期14的第1天进行空心针活检。 I期和II期（间歇给药）：患者在每个周期的第1、8、15和22天口服恩替司他，并在每个周期的第1-5天、8-12天、15-19天和22-26天每日口服ZEN003694一次。 若无疾病进展或不可接受的毒性，每28天重复一个周期。 此外，患者在整个研究期间接受CT检查。 |
给定采购订单
其他名称：
进行核心针活检
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受CT
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量 (MTD)（Ib 期）
大体时间：长达 28 天
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MTD 被定义为最高剂量水平，在该水平下，< 33% 的剂量队列（3 人中有 0 人或 6 人中有 1 人）在第一个周期中经历剂量限制性毒性 (DLT)。
在 MTD 级别将增加最多 3 名额外患者（最多 6 名患者），以更全面地描述药物组合的安全性。
如果在这个扩展队列中 < 33% (2) 的患者经历了 DLT，这将被宣布为 MTD，因此是 2 期剂量。
如果 2 名或更多患者经历 DLT，则该剂量水平将被用作最大给药剂量 (MAD)，并降至 MTD 和 2 期剂量的紧下方剂量水平。
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长达 28 天
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推荐的 2 期剂量 (RP2D)（Ib 期）
大体时间：长达 28 天
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RP2D 通常定义为在低于最大给药剂量的最高剂量水平下，=< 6 个中的 1 个。
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长达 28 天
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客观缓解率 (ORR)（二期）
大体时间：干预后最多 4 周
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每位患者将被分配到以下类别之一：1) 完全反应，2) 部分反应，3) 稳定的疾病，4) 进行性疾病，5) 因恶性疾病而早期死亡，6) 因毒性而早期死亡，7) 早期死亡由于其他原因，或 9) 未知（不可评估，数据不足）。
所有符合资格标准的患者（未接受研究药物治疗的患者可能除外）都应包括在缓解率的主要分析中。
反应类别 4-9 中的患者应被视为治疗失败（疾病进展）。
因此，不正确的治疗计划或给药不会导致从反应率分析中排除。
类别 4-9 的精确定义将因协议而异。
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干预后最多 4 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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晚期/进行性胰腺癌患者的缓解率 (RR)（II 期）
大体时间：干预后最多 4 周
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将报告 RR 的确切双侧 95% 置信区间 (CI)。
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干预后最多 4 周
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反应持续时间
大体时间：干预后最多 4 周
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将报告响应持续时间的 95% CI。
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干预后最多 4 周
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总生存期
大体时间：干预后最多 4 周
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将使用具有 95% CI 的 Kaplan-Meier 方法进行估计。
将报告基于格林伍德方差的置信区间。
此外，将使用对数秩检验比较可能的危险因素的生存率。
此外，还将报告反应持续时间的 95% CI。
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干预后最多 4 周
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无进展生存期
大体时间：干预后最多 4 周
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将使用具有 95% CI 的 Kaplan-Meier 方法进行估计。
将报告基于格林伍德方差的置信区间。
此外，将使用对数秩检验比较可能的危险因素的生存率。
此外，还将报告反应持续时间的 95% CI。
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干预后最多 4 周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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非测序生物标志物分析
大体时间：干预后最多 4 周
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实验室非组学数据和临床数据的统计和生物信息学数据分析将酌情采用以下一般策略。
对于单个时间点实验室数据，将使用配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验对感兴趣的连续参数，或对感兴趣的分类参数使用 McNemar 的卡方检验来完成关于组内比较的假设检验。
组间比较将使用调整后的最小二乘均值方差分析 (ANOVA) 或 Fisher 精确检验分别针对感兴趣的连续变量或分类变量进行评估。
对于计数或二进制多个时间点或相关数据，将使用广义估计方程 (GEE) 统计程序完成组间比较测试，以对同一受试者使用多个可观察向量进行纵向数据分析。
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干预后最多 4 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Patricia M LoRusso、Yale University Cancer Center LAO
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年11月16日
初级完成 (估计的)
2027年7月1日
研究完成 (估计的)
2027年7月1日
研究注册日期
首次提交
2021年9月22日
首先提交符合 QC 标准的
2021年9月22日
首次发布 (实际的)
2021年9月23日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年7月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年7月14日
最后验证
2026年7月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2021-09727 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 10499 (其他标识符：CTEP)
- UM1CA186689 (美国 NIH 拨款/合同)
- 2000033256
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
NCI 致力于根据 NIH 政策共享数据。
有关如何共享临床试验数据的更多详细信息，请访问 NIH 数据共享政策页面的链接
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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