Tester en ny anti-cancer lægemiddelkombination, Entinostat og ZEN003694, for avancerede og refraktære solide tumorer og lymfomer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have a) fremskreden eller refraktær solid tumor eller b) lymfom (alle B-celle lymfomer og T-celle lymfomer bortset fra natural killer [NK]-cellelymfom) og skal opfylde standardkrav til behandling
• For patienter i fase 2: Patienter skal have lokalt fremskreden, inoperabel ELLER metastatisk bugspytkirtelcancer, der er modstandsdygtig over for standardbehandling
• For patienter med solide tumorer skal de have målbar sygdom baseret på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier. For patienter med lymfom skal de have målbar sygdom baseret på kriterier for responsevaluering i lymfom (RECIL) eller Lugano-klassifikationskriterier
• For patienter med solide tumorer skal de have modtaget mindst én standardbehandling for metastatisk sygdom. For patienter med lymfom bør de have modtaget mindst to tidligere behandlinger med mindst ét ​​kombinationskemoterapiregime for metastatisk sygdom
• Patienter med lymfom skal have udmattet eller nægtet potentiel helbredende behandling før tilmelding
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​ZEN003694, alene eller i kombination med entinostat, til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100.000/mcL (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandlingen)
• Serumkreatininclearance > 50 ml/min (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,5 x ULN (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Troponin =< ULN (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Albumin > 2,5 g/dL (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse mindst 4 uger efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter bør være New York Heart Association Functional Classification af klasse 2B eller bedre
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart
• Virkningerne af entinostat og ZEN003694 på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund og fordi histon-deacetylase-hæmmere (HDACi) og BET-hæmmere (BETi) er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og deres mandlige partner acceptere at bruge prævention fra tidspunktet for screening af graviditetstesten, og fortsætte i varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen, og i 3 måneder efter afsluttet undersøgelsesbehandling
• Patienter skal have tumorer, der er fastslået, at de er let tilgængelige for biopsi og skal være villige til at få serielle biopsier. Tumorbiopsier vil blive udført på det mest tilgængelige biopsierbare sygdomssted. Alle mulige forholdsregler for at undgå komplikationer vil blive taget, herunder diskussioner på tværfaglige møder, hvis det er nødvendigt. Hvis en biopsi ikke kan udføres sikkert (f. der er intet sikkert tilgængeligt biopsierbart tumorvæv) eller biopsi giver ikke tilstrækkeligt væv til analyse, deltagelse er stadig tilladt
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med lymfom må ikke have indolent eller asymptomatisk sygdom
• Patienter, der har haft anti-cancerbehandling inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgsprodukterne
• Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for 21 dage før den første dosis af forsøgsprodukterne
• Patienter, der har diagnosen NK-cellelymfom
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci eller stabil kronisk grad 2 toksicitet, der ikke overlapper med formodede toksiciteter af entinostat eller ZEN003694
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte ubehandlede eller symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser er udelukket. Patienter med tidligere behandlet CNS-metastaser kan inkluderes, forudsat at de har en stabil CNS-sygdom i mindst 4 uger (bekræftet ved billeddiagnostik) uden symptomer og er ude af kortikosteroider (over fysiologisk dosis) for denne indikation
• Patienter med betydelig malabsorption eller kvalme og opkastning, der ville forstyrre oral behandling
• Patienter med blødende diatese eller klinisk signifikant blødning inden for de foregående 6 måneder
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som entinostat (f. medicin, der har en benzamidstruktur (tiaprid, remoxiprid, clebopride) eller ZEN003694
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller stærke inducere af CYP3A4 eller substrater af CYP1A2 med snævre terapeutiske vinduer, er ikke kvalificerede. Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4 og substrater af CYP1A2 skal seponeres mindst 7 dage før den første dosis af ZEN003694. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi entinostat er en HDACi og ZEN003694 er en BETi med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med entinostat eller ZEN003694, bør amning afbrydes i hele behandlingsperioden og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, hvis moderen er behandlet med entinostat eller ZEN003694

• Patienter med et af følgende hjertekriterier:

  • Patienter med et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 450 msek ved elektrokardiogram (EKG).
  • Samtidig brug af ethvert middel, der vides at forårsage forlængelse af korrigeret QT-interval (QTc).
  • Klinisk signifikante ledningsabnormiteter eller arytmier.
  • Tilstedeværelse af en pacemaker eller defibrillator med en pacet ventrikulær rytmebegrænsende EKG-analyse.
  • Anamnese eller tegn på nuværende >= Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina og myokardieinfarkt), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 6 måneder. Forsøgspersoner med en historie med stentplacering, der kræver igangværende antitrombotisk behandling (f. clopidogrel, prasugrel) vil ikke få tilladelse til at tilmelde sig. Klinisk signifikant kardiomegali, ventrikulær hypertrofi eller kardiomyopati
• Brug af orale faktor Xa-hæmmere (dvs. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hæmmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvægt er tilladt
• Patienter med stråling til > 25 % af knoglemarven
• Patienter, der har haft et knoglemålrettet radionuklid inden for 6 uger efter den første dosis af ZEN003694
• Patienter, der tidligere har modtaget ZEN003694, eller som er blevet behandlet med en HDAC-hæmmer eller BET-hæmmer
• Anden større operation end diagnostisk kirurgi, tandkirurgi eller stenting inden for 4 uger før den første dosis af ZEN003694