Testowanie nowej kombinacji leków przeciwnowotworowych, entinostatu i ZEN003694, w przypadku zaawansowanych i opornych na leczenie guzów litych i chłoniaków

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć a) zaawansowany lub oporny na leczenie guz lity lub b) chłoniaka (wszystkie chłoniaki B-komórkowe i chłoniaki T-komórkowe inne niż chłoniak z komórek NK) i muszą spełniać standardowe wymagania dotyczące leczenia
• Dla pacjentów w fazie 2: Pacjenci muszą mieć lokalnie zaawansowanego, nieoperacyjnego raka trzustki LUB przerzutowego raka trzustki opornego na standardowe leczenie
• Pacjenci z guzami litymi muszą mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1. Pacjenci z chłoniakiem muszą mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w chłoniaku (RECIL) lub kryteria klasyfikacji Lugano
• W przypadku pacjentów z guzami litymi muszą oni otrzymać co najmniej jeden standardowy schemat leczenia choroby przerzutowej. W przypadku pacjentów z chłoniakiem powinni otrzymać co najmniej dwie wcześniejsze terapie z co najmniej jednym schematem chemioterapii skojarzonej choroby przerzutowej
• Pacjenci z chłoniakiem muszą wyczerpać lub odrzucić potencjalne leczenie przed włączeniem
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania ZEN003694, samego lub w połączeniu z entinostatem, u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (zmierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/ml (zmierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ml (mierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (mierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce (mierzone w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Klirens kreatyniny w surowicy > 50 ml/min (mierzony w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce (pomiar w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x GGN (mierzone w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Troponina =< GGN (zmierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Albumina > 2,5 g/dl (pomiar w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu wykonane co najmniej 4 tygodnie po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci powinni być w Klasyfikacji Czynnościowej New York Heart Association klasy 2B lub wyższej
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć i zatrzymać lek podany doustnie
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Wpływ entinostatu i ZEN003694 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory deacetylazy histonowej (HDACi) i inhibitory BET (BETi) mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i ich partner muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji od momentu wykonania przesiewowego testu ciążowego, czas trwania udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu badanego leczenia
• Pacjenci muszą mieć guzy określone jako łatwo dostępne do biopsji i muszą być chętni na seryjne biopsje. Biopsje guza będą wykonywane w najbardziej dostępnym miejscu choroby, które można poddać biopsji. Zostaną podjęte wszelkie możliwe środki ostrożności w celu uniknięcia komplikacji, w tym w razie potrzeby dyskusje na spotkaniach multidyscyplinarnych. Jeżeli biopsji nie można przeprowadzić bezpiecznie (np. nie ma bezpiecznie dostępnej tkanki guza nadającej się do biopsji) lub biopsja nie daje wystarczającej ilości tkanki do analizy, udział jest nadal dozwolony
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z chłoniakiem nie mogą mieć łagodnej lub bezobjawowej choroby
• Pacjenci, u których zastosowano jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanych produktów
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych produktów
• Pacjenci z rozpoznaniem chłoniaka z komórek NK
• Pacjenci, u których nie doszło do poprawy po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1) z wyjątkiem łysienia lub stabilną przewlekłą toksyczność stopnia 2, które nie pokrywają się z przypuszczalną toksycznością entinostatu lub ZEN003694
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci ze stwierdzonymi nieleczonymi lub objawowymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni pod warunkiem, że mają stabilną chorobę OUN przez co najmniej 4 tygodnie (potwierdzoną badaniem obrazowym) bez objawów i nie przyjmują kortykosteroidów (w dawce powyżej fizjologicznej) dla tego wskazania
• Pacjenci z istotnym zespołem złego wchłaniania lub nudnościami i wymiotami, które mogą kolidować z terapiami doustnymi
• Pacjenci ze skazą krwotoczną lub klinicznie istotnym krwawieniem w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do entinostatu (np. leki o strukturze benzamidu (tiapryd, remoksypryd, klebopryd) lub ZEN003694
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami CYP3A4 lub substratami CYP1A2 o wąskim przedziale terapeutycznym, nie kwalifikują się. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 i substraty CYP1A2 należy odstawić co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694. Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ entinostat jest HDACi, a ZEN003694 jest BETi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki entinostatem lub ZEN003694, należy przerwać karmienie piersią przez cały okres leczenia i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli matka jest leczonych entinostatem lub ZEN003694

• Pacjenci z którymkolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

  • Pacjenci ze skorygowanym odstępem QT obliczonym według wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms za pomocą elektrokardiogramu (EKG).
  • Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc).
  • Klinicznie istotne zaburzenia przewodzenia lub arytmie.
  • Obecność rozrusznika serca lub defibrylatora z wystymulowanym rytmem komorowym ograniczającym analizę EKG.
  • Wywiad lub dowód obecnej >= zastoinowej niewydolności serca klasy II, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA).
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Osoby, u których w przeszłości umieszczano stent, wymagające ciągłego leczenia przeciwzakrzepowego (np. klopidogrel, prasugrel) nie zostaną dopuszczone do rejestracji. Klinicznie istotna kardiomegalia, przerost komór lub kardiomiopatia
• Stosowanie doustnych inhibitorów czynnika Xa (tj. riwaroksaban, apiksaban, betrixaban, edoksaban, otamiksaban, letaksaban, erybaksaban) i inhibitorów czynnika IIa (tj. dabigatran). Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa
• Pacjenci z napromienianiem do > 25% szpiku kostnego
• Pacjenci, u których radionuklid skierowany był do kości w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki ZEN003694
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali ZEN003694 lub byli leczeni inhibitorem HDAC lub badanym inhibitorem BET
• Poważna operacja inna niż chirurgia diagnostyczna, chirurgia stomatologiczna lub stentowanie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694