固形腫瘍患者におけるTRE-515の安全性、忍容性、PKを評価するための非盲検の拡張を伴う用量漸増
固形腫瘍患者における経口投与されたTRE-515の安全性、忍容性、および薬物動態を評価するための拡大を伴う第1相非盲検ファーストインヒト用量漸増研究
TRE-515 は、固形腫瘍患者への経口投与用に開発されている、デオキシシチジンキナーゼ (dCK) のファーストインクラスの小分子阻害剤です。 がん細胞では、急速で上方制御された DNA 複製により高い複製ストレスが生じるため、がん細胞は正常細胞よりも TRE-515 などの DNA 標的治療によるヌクレオチド代謝の混乱に対してより影響を受けやすくなります。
主な目的は、単剤として 1 日 1 回経口投与した場合の TRE-515 の安全性と最大忍容性を決定することです。
第 2 の目的は、推奨フェーズ 2 用量 (RP2D) を確立し、TRE-515 の薬物動態 (PK) と薬力学 (PD) を特徴付けること、抗腫瘍活性の予備評価を行うことです。
探索的目的は、TRE-515 曝露とデオキシシチジンの血漿デオキシヌクレオシド濃度 (dC) との関係を評価すること、TRE-515 曝露と [18F]-クロファラビン (CFA) によって測定される細胞内 dCK オンターゲット ノックダウンとの関係を評価することです。陽電子放射断層撮影法 (PET) プローブを使用し、利用可能な場合は保存された腫瘍組織における TRE-515 治療と dCK 遺伝子発現との関係を評価します。
調査の概要
詳細な説明
これは、安全性と忍容性を評価し、進行性疾患の被験者に単剤療法として経口投与されるTRE-515のMTDとRP2Dを決定することを目的として設計された、ヒト初の非盲検、多施設共同、非無作為化第1相のTRE-515の用量漸増試験です。固形腫瘍。
安全性評価には、有害事象（AE）、用量制限毒性（DLT）、臨床検査値、バイタルサイン、体重、心電図（ECG）、東部協力腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが含まれます。
用量制限毒性は、研究の最初の 21 日間にわたって評価されます。 PK および予備的な腫瘍反応分析は研究全体を通じて実施されます。
予備的な腫瘍反応は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST v1.1) に基づいて、適切なモダリティ (コンピューター断層撮影 [CT]/磁気共鳴画像法 [MRI]) を使用して、研究代表者 (PI) によって 8 週間ごとに評価されます。
用量漸増段階では、対象者は順次コホートに登録され、 で概説されているように、漸増用量レベルで連続 21 日サイクルを使用して毎日経口用量として TRE-515 を投与されます。
被験者は、RECIST v1.1 で定義される進行性疾患または許容できない毒性がない限り、TRE-515 の投与を継続します。 RP2D の判定後、追加の 6 名の被験者が RP2D で TRE-515 の投与を受け、安全性プロファイルと活動性の追加の証拠に関する追加の経験を得る予定です。
用量漸増段階では、コホート 1 から開始して、従来の 3+3 用量漸増研究デザインを使用して、各用量コホートで少なくとも 3 人の被験者が治療されます。 コホート (-1) は、コホート 1 で耐性の問題が発生した場合の緊急時の段階的緩和用量レベルを表します。 各コホートでは、3 人の被験者が最初に治療を受け、各被験者は TRE515-T-02 を受け、DLT 評価期間全体にわたって追跡されます。 コホート内の 3 人の被験者に DLT が存在しない場合、連続するコホートを通じて用量の漸増が行われます。 次の用量コホートが開始される前に、各コホートのすべての被験者が DLT 観察期間を完了していなければなりません。 特定の用量レベルでの耐性に応じて、安全性検討委員会 (SRC) が推奨するように、DLT をより詳細に特徴付け、MTD をより正確に特定するために中間用量レベルが研究される場合があります。 個々の対象は、疾患の進行、許容できない毒性、または治療中止のその他の理由が生じるまで、追加のTRE-515治療を受け続けてもよい。
TRE-515 の MTD は、6 人中 2 人未満の被験者が DLT を経験する最高用量として定義されます。 MTD判定の評価可能とみなされる被験者は、21回の用量のうち少なくとも14回（予定用量の67％）を受けているか、DLTのため21日より前に治験薬を中止しなければならない。 2人以上の被験者がDLTを示した場合、コホート用量はMTDを超えていると宣言されます。 コホート用量がMTDを超えると判断された場合、次に低いコホートは6人の被験者に拡大されます(まだ6人の被験者に拡大されていない場合)。 MTD に達しない場合、安全委員会は最大投与耐用量と一致する RP2D を定義することを選択するものとする。
RP2D は、研究の用量拡大段階の開始前に指定された SRC によって決定され、研究の用量漸増段階で決定された MTD を超えないことになります。 SRC は、利用可能な PK と安全性データの全体的な評価に基づいて、MTD よりも低い RP2D を定義することを選択する場合があります。 SRC は、修正が必要であることを示唆する新しいデータが利用可能になった場合、用量拡大期中に RP2D を修正することを選択する可能性があります。研究の用量拡大期中に RP2D が増加した場合、現在 TRE-515 を受けている被験者は、以下の基準が満たされる場合、線量はより高い RP2D まで増加します。
- 被験者は現在の用量で少なくとも3週間（21日間）TRE-515の投与を受けている
- 被験者はグレード2以上のTRE-515関連の毒性を経験していない
- より高いRP2Dへの用量漸増は、被験者の研究者と医療モニターの両方によって被験者の最善の利益であると考えられる
- スポンサーは用量漸増に同意する 研究の用量拡大段階でRP2Dが減少した場合、現在TRE-515を受けている被験者は用量をより低い量まで減らすことができる
RP2D は、次の基準が満たされる場合に限ります。
- より低いRP2Dへの用量減量は、被験者の研究者と医療モニターの両方によって被験者の最善の利益であると考えられます（現在の用量から利益を得ていると思われる被験者は用量を減らす必要はありません）
- スポンサーは用量の減量に同意します 個々の被験者は、疾患の進行、許容できない毒性、または治療中止のその他の理由が生じるまで、追加の TRE-515 治療を受け続けることができます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Allen Clark
- 電話番号：1-857-998-7278
- メール：info515@trethera.com
研究場所
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California
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Santa Monica、California、アメリカ、90404
- 募集
- UCLA
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コンタクト：
- Lisa Yonemoto
- 電話番号：310-633-8400
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主任研究者：
- Zev Wainberg, MD
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North Carolina
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Huntersville、North Carolina、アメリカ、28078
- 募集
- Carolina Biooncology Institute
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コンタクト：
- Sydney Noldin
- 電話番号：704-947-6599
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主任研究者：
- John Powderly, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 組織学的または細胞学的に固形腫瘍が確認された。
- 標準的な治療法や緩和策が存在しないか、もはや効果のない進行性難治性がんの患者。 以前の治療の数や種類に制限はありません。
- 測定可能な疾患、RECIST v1.1 による
- 18歳以上の男女
- 経口カプセルを飲み込むことができ、PKのための静脈採血に耐えることができ、TRE-515または賦形剤に対する既知の不耐性または過敏症がなく、研究要件に準拠できる
以下の例外を除き、陽電子放出断層撮影 (PET) 同位体を受け取り、PET スキャンを受ける能力:
- 被験者は衰弱するか、長時間じっとしていられないか、あるいはじっとすることを望まない
- 対象者は閉所恐怖症です
- 施設がプロトコルに従って必要なタイムラインでテストをスケジュールできない
- このサイトでは PET 診断機にアクセスできません
- 以前の治療に関連した毒性から回復しました。
- ECOG パフォーマンス ステータスは 0 ～ 2。
以下を含む適切な検査パラメータ:
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦2.5×正常上限（ULN）、肝転移性疾患がある場合は≦5×ULN
- 総ビリルビン ≤1.5 × ULN（ギルバート症候群によるものを考慮しない場合）、その場合、≤ 3 × ULN
- 計算上のクレアチニンクリアランス ≥50 mL/min
- 血小板数 ≥75,000/mm3
- 好中球数 ≥1500/mm3
- ヘモグロビン ≥9 g/dL
- アルブミン >2.8 g/dL
- -研究全体を通して、およびTRE-515の最後の投与後3か月間、適切な避妊法を使用する意欲があること。
除外基準:
- 潜在的な治癒療法の候補。
- -他の癌に対して抗癌療法もしくは補助療法を受けている被験者、または限定期の外科的に治癒可能な非黒色腫性皮膚癌、子宮頸部上皮内癌、ステージ1の前立腺癌、またはステージ1の膀胱癌を除く他の既知の活動性癌を有する被験者。 他の既知のがんの治療を完了した被験者は、抗がん治療の完了後 5 年間無病でなければなりません。
- 過去に臓器移植を受けた被験者。
- >470ミリ秒のQTcB延長（少なくとも5分間隔で実行された3回のECGで確認）。
- 全身療法を必要とする活動性の制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症。
- 化学療法、ホルモン療法（前立腺がん制御のためのホルモン療法は許可される）、治験薬、生物学的療法などの以前の抗がん療法から28日未満（または半減期が5日未満のいずれか短い方）である。
- -研究1日目から28日以内の診断手術以外の大手術、研究1日目から28日以内の放射線療法、または研究1日目から14日以内の緩和放射線療法。
- 妊娠中または現在授乳中。
- 既知の HIV 陽性または活動性 B 型肝炎または C 型肝炎感染。
- 研究要件の遵守を妨げる精神疾患/社会的状況。
- -治験登録後6か月以内の、コントロール不良の高血圧、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類≧2）、不安定狭心症、コントロール不良の不整脈、心筋梗塞などの臨床的に重大な心血管異常の病歴。
- PIおよび/または治験依頼者の判断で、研究参加または治験薬投与に関連する過剰なリスクを与える可能性があり、被験者を本研究に参加するのが不適切となる、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常。
- -治験参加前6か月以内の脳血管障害（一過性脳虚血発作/脳卒中）。TRE515-T-02、バージョン2.0 機密 2021年4月7日 15/56ページ
- 薬物または製剤に含まれる賦形剤に対する既知の過敏症。
- 禁止されている薬物の使用またはその必要性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：オープンラベル
用量エスカレーション部分では、5つ以上のコホートに最大46人の被験者を登録します。
線量膨張部分は、最大48人の被験者に登録されます。
登録されている被験者の実際の数は、安全データと抗腫瘍活性の追加の証拠に依存します。
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TRE-515は、1日1回、食事の少なくとも1時間前または食事の2時間後、毎日ほぼ同じ時間に経口投与されます。
投与はサイクル間に休憩なしで継続的に行われます。
対象者は、進行性疾患を示さず、許容できない毒性を経験し、スポンサーとPIの両方がTRE-515による追加治療が対象者の最善の利益であると考えている限り、TRE-515治療の連続サイクルを受け続けます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性の発生率
時間枠：治療周期は21日まで
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TRE-515の最大耐量を決定する
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治療周期は21日まで
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NCI-CTCAE v5.0 によって評価された有害事象 (AE) のある参加者数によって評価された TRE-515 の安全性と忍容性経口 TRE-515 の安全性と忍容性
時間枠：最長60ヶ月
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NCI-CTCAE v5.0 による評価
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最長60ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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TRE-515-AUC の薬物動態学的特性評価
時間枠：各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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血漿濃度曲線の下の面積 時間 - 濃度曲線
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各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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TRE-515-Cmax の薬物動態学的特性評価
時間枠：各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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観察された最大血漿濃度
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各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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TRE-515-Cmin の薬物動態学的特性評価
時間枠：各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究完了時の訪問、最大 18 か月の研究期間中
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観察された最小血漿濃度
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各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究完了時の訪問、最大 18 か月の研究期間中
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TRE-515-T-1/2 の薬物動態プロファイル
時間枠：各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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最終排泄段階で治験薬の血漿中濃度が半分に減少するまでに要する時間（時間）
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各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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TRE-515-T-Max の薬物動態学的特性評価
時間枠：各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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Tmax は、投与後に Cmax に達するまでの時間 (時間単位) です。
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各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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TRE-515-V/F の薬物動態学的特性評価
時間枠：各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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TRE-515の分布量とバイオアベイラビリティ
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各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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TRE-515-CL/F の薬物動態学的特性評価
時間枠：各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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TRE-515の経口クリアランス
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各サイクル（各サイクルは 21 日）、1 日目、8 日目、15 日目、および研究終了時の訪問時、最長 18 か月の研究期間中
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抗腫瘍活性の予備評価
時間枠：ベースラインは18か月の研究期間まで
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RECIST v1.1に基づく
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ベースラインは18か月の研究期間まで
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TRE-515 の第 2 相用量 (RP2D) を推奨します
時間枠：18ヶ月まで
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TRE-515 の第 2 相推奨用量は、薬物動態、安全性、忍容性に基づいて決定されます。
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18ヶ月まで
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協力者と研究者
スポンサー
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- TRE515-T-02
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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