Open-label, dosis-eskalering med udvidelse for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og PK af TRE-515 hos forsøgspersoner med solide tumorer

Dette er et fase 1, åbent, multicenter, ikke-randomiseret, først i humant, dosiseskaleringsforsøg med TRE-515 designet til at evaluere sikkerhed og tolerabilitet og bestemme MTD og RP2D for oralt administreret TRE-515 som monoterapi i forsøgspersoner med avanceret solide tumorer.

Sikkerhedsvurderinger vil omfatte bivirkninger (AE'er), dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er), kliniske laboratorieværdier, vitale tegn, kropsvægt, elektrokardiogrammer (EKG'er) og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus.

Dosisbegrænsende toksicitet vil blive vurderet i løbet af de første 21 dage på undersøgelsen. PK og foreløbige tumorresponsanalyser vil blive udført gennem hele undersøgelsen.

Foreløbige tumorresponser vil blive vurderet af Principal Investigator (PI) baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST v1.1) ved hjælp af en passende modalitet (computertomografi [CT]/magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) hver 8. uge.

I dosiseskaleringsfasen vil forsøgspersoner blive indskrevet i sekventielle kohorter for at modtage TRE-515 som en daglig oral dosis ved brug af kontinuerlige 21-dages cyklusser ved eskalerende dosisniveauer, som beskrevet i.

Forsøgspersoner vil fortsat modtage TRE-515 i fravær af progressiv sygdom som defineret af RECIST v1.1 eller uacceptabel toksicitet. Efter bestemmelse af en RP2D vil yderligere 6 forsøgspersoner modtage TRE-515 på RP2D for at få yderligere erfaring med sikkerhedsprofilen og yderligere bevis på aktivitet.

I dosisoptrapningsfasen vil minimum 3 forsøgspersoner blive behandlet i hver dosiskohorte ved hjælp af et konventionelt 3+3 dosisoptrapningsstudiedesign, startende ved kohorte 1. Kohorte (-1) repræsenterer et uforudset deeskaleringsdosisniveau i tilfælde af, at der opstår toleranceproblemer i kohorte 1. I hver kohorte vil 3 forsøgspersoner blive behandlet indledningsvis, og hvert emne vil TRE515-T-02, blive fulgt i hele DLT-vurderingsperioden. I fravær af en DLT i de 3 forsøgspersoner i en kohorte, vil dosisforøgelse fortsætte gennem de på hinanden følgende kohorter. Alle forsøgspersoner i hver kohorte skal have gennemført DLT-observationsperioden, før den næste dosiskohorte kan åbne. Afhængigt af tolerancen ved et bestemt dosisniveau, kan mellemliggende dosisniveauer undersøges for nærmere at karakterisere DLT'er og mere præcist identificere MTD'en som anbefalet af Safety Review Committee (SRC). Individuelle forsøgspersoner kan fortsætte med at modtage yderligere TRE-515-behandling, indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller anden grund til afbrydelse af behandlingen.

MTD for TRE-515 er defineret som den højeste dosis, hvor mindre end 2 ud af 6 forsøgspersoner oplever DLT. Forsøgspersoner, der anses for at være evaluerbare til MTD-bestemmelsen, skal have modtaget mindst 14 ud af 21 doser (67 % af de planlagte doser), eller som har seponeret studielægemidlet tidligere end 21 dage på grund af en DLT. En kohortdosis vil blive erklæret at være over MTD, hvis to eller flere forsøgspersoner demonstrerer DLT. Med den bestemmelse, at en kohortdosis overstiger MTD, vil den næste lavere kohorte blive udvidet til 6 forsøgspersoner (hvis den ikke allerede er udvidet til 6 forsøgspersoner). I tilfælde af, at en MTD ikke nås, skal sikkerhedsudvalget vælge at definere en RP2D, der er i overensstemmelse med den maksimalt administrerede tolererede dosis.

RP2D vil blive bestemt af en udpeget SRC før påbegyndelse af dosisudvidelsesfasen af ​​undersøgelsen og vil ikke være højere end MTD'en bestemt i dosiseskaleringsfasen af ​​undersøgelsen. SRC kan vælge at definere en RP2D, der er lavere end MTD'en baseret på en samlet vurdering af de tilgængelige PK og sikkerhedsdata. SRC kan vælge at modificere RP2D under dosisudvidelsesfasen, hvis nye data bliver tilgængelige, der tyder på, at en modifikation er indiceret. I tilfælde af at RP2D øges under dosisudvidelsesfasen af ​​undersøgelsen, kan forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager TRE-515, have deres dosis øges til den højere RP2D, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

• Forsøgspersonen har fået TRE-515 i mindst 3 uger (21 dage) ved den aktuelle dosis
• Forsøgspersonen oplever ikke nogen TRE-515-relateret toksicitet ≥ Grad 2
• En dosiseskalering til den højere RP2D anses for at være i forsøgspersonens bedste interesse af både forsøgspersonens investigator og den medicinske monitor
• Sponsoren er enig i dosiseskaleringen I tilfælde af, at RP2D falder under dosisudvidelsesfasen af ​​studiet, kan forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager TRE-515, få deres dosis nedsat til den lavere

RP2D forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

• En dosisreduktion til den lavere RP2D anses for at være i forsøgspersonens bedste interesse af både forsøgspersonens investigator og den medicinske monitor (personer, der ser ud til at have gavn af deres nuværende dosis, behøver ikke at reducere dosis)
• Sponsoren er enig i dosisreduktionen. Individuelle forsøgspersoner kan fortsætte med at modtage yderligere TRE-515-behandling, indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller anden grund til afbrydelse af behandlingen.