Etiqueta abierta, escalada de dosis con expansión para evaluar la seguridad, tolerabilidad y PK de TRE-515 en sujetos con tumores sólidos

Este es un ensayo de Fase 1, abierto, multicéntrico, no aleatorizado, primero en humanos, de aumento de dosis de TRE-515 diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad y determinar la MTD y RP2D de TRE-515 administrado por vía oral como monoterapia en sujetos con enfermedad avanzada. tumores sólidos.

Las evaluaciones de seguridad incluirán eventos adversos (AE), toxicidades limitantes de la dosis (DLT), valores de laboratorio clínico, signos vitales, peso corporal, electrocardiogramas (ECG) y estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) .

Las toxicidades limitantes de la dosis se evaluarán durante los primeros 21 días del estudio. Los análisis PK y de respuesta tumoral preliminar se llevarán a cabo durante todo el estudio.

El investigador principal (PI) evaluará las respuestas tumorales preliminares en función de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.1) utilizando una modalidad adecuada (tomografía computarizada [TC]/imágenes por resonancia magnética [IRM]) cada 8 semanas.

En la fase de escalada de dosis, los sujetos se inscribirán en cohortes secuenciales para recibir TRE-515 como una dosis oral diaria mediante ciclos continuos de 21 días a niveles de dosis crecientes, como se describe en.

Los sujetos continuarán recibiendo TRE-515 en ausencia de enfermedad progresiva según lo definido por RECIST v1.1 o toxicidad inaceptable. Luego de la determinación de un RP2D, 6 sujetos adicionales recibirán TRE-515 en el RP2D para obtener experiencia adicional con el perfil de seguridad y evidencia adicional de actividad.

En la fase de escalada de dosis, se tratará un mínimo de 3 sujetos en cada cohorte de dosis utilizando un diseño de estudio de escalada de dosis convencional de 3+3, comenzando en la Cohorte 1. La cohorte (-1) representa un nivel de dosis de desescalada de contingencia en caso de que se encuentren problemas de tolerancia en la cohorte 1. En cada cohorte, se tratarán inicialmente 3 sujetos y se seguirá a cada sujeto TRE515-T-02 durante todo el período de evaluación de DLT. En ausencia de una DLT en los 3 sujetos dentro de una cohorte, el avance de la dosis procederá a través de las cohortes sucesivas. Todos los sujetos de cada cohorte deben haber completado el período de observación de DLT antes de que pueda abrirse la siguiente cohorte de dosis. Dependiendo de la tolerancia a un nivel de dosis particular, se pueden estudiar niveles de dosis intermedios para caracterizar más de cerca las DLT e identificar con mayor precisión la MTD según lo recomendado por el Comité de revisión de seguridad (SRC). Los sujetos individuales pueden continuar recibiendo tratamiento adicional con TRE-515 hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable u otra razón para la interrupción del tratamiento.

La MTD de TRE-515 se define como la dosis más alta a la que menos de 2 de 6 sujetos experimentan DLT. Los sujetos considerados evaluables para la determinación de MTD deben haber recibido al menos 14 de 21 dosis (67 % de las dosis programadas) o haber interrumpido el fármaco del estudio antes de los 21 días debido a una DLT. Se declarará que una dosis de cohorte está por encima de la MTD si dos o más sujetos demuestran DLT. Con la determinación de que la dosis de una Cohorte excede la MTD, la siguiente Cohorte más baja se ampliará a 6 sujetos (si aún no se ha ampliado a 6 sujetos). En caso de que no se alcance una MTD, el comité de seguridad optará por definir una RP2D que sea consistente con la dosis máxima tolerada administrada.

El RP2D será determinado por un SRC designado antes del inicio de la fase de expansión de dosis del estudio y no será superior a la MTD determinada en la fase de aumento de dosis del estudio. El SRC puede optar por definir un RP2D más bajo que el MTD en base a una evaluación general de la PK y los datos de seguridad disponibles. El SRC puede optar por modificar el RP2D durante la fase de expansión de la dosis si hay nuevos datos disponibles que sugieran que se indica una modificación. En caso de que se aumente el RP2D durante la fase de expansión de la dosis del estudio, los sujetos que actualmente reciben TRE-515 pueden tener su dosis aumentó a la RP2D más alta siempre que se cumplan los siguientes criterios:

• El sujeto ha recibido TRE-515 durante al menos 3 semanas (21 días) con la dosis actual
• El sujeto no experimenta ninguna toxicidad relacionada con TRE-515 ≥ Grado 2
• Tanto el investigador del sujeto como el monitor médico consideran que un aumento de la dosis al RP2D más alto es lo mejor para el sujeto.
• El patrocinador está de acuerdo con el aumento de la dosis. En caso de que se reduzca el RP2D durante la fase de expansión de la dosis del estudio, es posible que se reduzca la dosis de los sujetos que actualmente reciben TRE-515 a la más baja.

RP2D siempre que se cumplan los siguientes criterios:

• Tanto el investigador del sujeto como el monitor médico consideran que una reducción de la dosis a la RP2D más baja es lo mejor para el sujeto (los sujetos que parecen estar beneficiándose de su dosis actual no están obligados a reducir la dosis)
• El patrocinador está de acuerdo con la reducción de la dosis. Los sujetos individuales pueden continuar recibiendo tratamiento adicional con TRE-515 hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable u otra razón para la interrupción del tratamiento.