Otevřené označení, eskalace dávky s rozšířením k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky TRE-515 u subjektů se solidními nádory

Jedná se o fázi 1, otevřenou, multicentrickou, nerandomizovanou, první na lidech, studii s eskalací dávky TRE-515 navrženou tak, aby vyhodnotila bezpečnost a snášenlivost a určila MTD a RP2D perorálně podávaného TRE-515 jako monoterapie u subjektů s pokročilým solidní nádory.

Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat nežádoucí příhody (AE), toxicitu omezující dávku (DLT), klinické laboratorní hodnoty, vitální funkce, tělesnou hmotnost, elektrokardiogramy (EKG) a výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Toxicita omezující dávku bude hodnocena během prvních 21 dnů studie. PK a předběžné analýzy odpovědi nádoru budou prováděny v průběhu studie.

Předběžné odpovědi nádoru budou hodnoceny hlavním zkoušejícím (PI) na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1) s použitím vhodné modality (počítačová tomografie [CT]/zobrazování magnetickou rezonancí [MRI]) každých 8 týdnů.

Ve fázi eskalace dávky budou subjekty zařazeny do sekvenčních kohort, které budou dostávat TRE-515 jako denní orální dávku za použití kontinuálních 21denních cyklů při zvyšujících se úrovních dávky, jak je uvedeno v.

Subjekty budou nadále dostávat TRE-515 v nepřítomnosti progresivního onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1, nebo nepřijatelné toxicity. Po stanovení RP2D obdrží dalších 6 subjektů TRE-515 v RP2D, aby získali další zkušenosti s bezpečnostním profilem a další důkazy o činnosti.

Ve fázi eskalace dávky budou léčeni minimálně 3 subjekty v každé dávkové kohortě za použití konvenčního designu studie 3+3 eskalace dávky, počínaje kohortou 1. Kohorta (-1) představuje úroveň pohotovostní deeskalační dávky v případě, že se v kohortě 1 vyskytnou problémy s tolerancí. V každé kohortě budou zpočátku léčeni 3 subjekty a každý subjekt bude sledován TRE515-T-02 po celé období hodnocení DLT. V nepřítomnosti DLT u 3 subjektů v rámci kohorty bude postupování dávky probíhat přes po sobě jdoucí kohorty. Všechny subjekty v každé kohortě musí dokončit období pozorování DLT, než se může otevřít další dávková kohorta. V závislosti na toleranci při konkrétní úrovni dávky mohou být studovány střední úrovně dávek, aby se přesněji charakterizovaly DLT a přesněji se identifikovala MTD, jak doporučuje komise pro kontrolu bezpečnosti (SRC). Jednotliví jedinci mohou pokračovat v další léčbě TRE-515 až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo jiného důvodu pro přerušení léčby.

MTD TRE-515 je definována jako nejvyšší dávka, při které méně než 2 ze 6 subjektů zažije DLT. Subjekty považované za hodnotitelné pro stanovení MTD museli dostat alespoň 14 z 21 dávek (67 % plánovaných dávek) nebo kteří přerušili studované léčivo dříve než za 21 dnů kvůli DLT. Dávka kohorty bude deklarována jako vyšší než MTD, pokud dva nebo více subjektů prokáže DLT. Se stanovením, že dávka kohorty překročí MTD, se další nižší kohorta rozšíří na 6 subjektů (pokud již nebyla rozšířena na 6 subjektů). V případě, že není dosaženo MTD, bezpečnostní komise se rozhodne definovat RP2D, která je v souladu s maximální podanou tolerovanou dávkou.

RP2D bude stanoveno jmenovaným SRC před zahájením fáze expanze dávky studie a nebude vyšší než MTD stanovená ve fázi eskalace dávky studie. SRC se může rozhodnout definovat RP2D nižší než MTD na základě celkového posouzení dostupných farmakokinetických a bezpečnostních údajů. SRC se může rozhodnout modifikovat RP2D během fáze expanze dávky, pokud budou k dispozici nové údaje, které naznačují, že je indikována modifikace. V případě, že se RP2D zvýší během fáze expanze dávky, subjekty, které v současnosti dostávají TRE-515, mohou mít jejich dávka se zvýšila na vyšší RP2D za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria:

• Subjekt dostával TRE-515 po dobu alespoň 3 týdnů (21 dní) v aktuální dávce
• Subjekt netrpí žádnou toxicitou související s TRE-515 ≥ 2. stupně
• Eskalace dávky na vyšší RP2D je považována za v nejlepším zájmu subjektu jak zkoušejícím subjektu, tak lékařským monitorem.
• Sponzor souhlasí s eskalací dávky V případě, že se RP2D sníží během fáze expanze dávky studie, u subjektů, které v současné době dostávají TRE-515, může být dávka snížena na nižší

RP2D za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria:

• Snížení dávky na nižší RP2D je považováno za v nejlepším zájmu subjektu jak zkoušejícím subjektu, tak lékařským monitorem (subjekty, které se zdají mít prospěch ze své současné dávky, nemusí dávku snižovat)
• Sponzor souhlasí se snížením dávky Jednotlivé subjekty mohou pokračovat v další léčbě TRE-515 až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo jiného důvodu pro přerušení léčby.