Escalação de Dose Aberta com Expansão para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e PK de TRE-515 em Indivíduos com Tumores Sólidos

Este é um estudo de fase 1, aberto, multicêntrico, não randomizado, primeiro em humanos, de escalonamento de dose de TRE-515 projetado para avaliar a segurança e tolerabilidade e determinar o MTD e RP2D de TRE-515 administrado oralmente como monoterapia em indivíduos com doença avançada tumores sólidos.

As avaliações de segurança incluirão eventos adversos (EAs), toxicidades limitantes de dose (DLTs), valores laboratoriais clínicos, sinais vitais, peso corporal, eletrocardiogramas (ECGs) e status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

As toxicidades limitantes da dose serão avaliadas durante os primeiros 21 dias do estudo. A PK e as análises preliminares da resposta do tumor serão realizadas ao longo do estudo.

As respostas tumorais preliminares serão avaliadas pelo Investigador Principal (PI) com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1) usando uma modalidade apropriada (tomografia computadorizada [TC]/ressonância magnética [MRI]) a cada 8 semanas.

Na fase de escalonamento de dose, os indivíduos serão inscritos em coortes sequenciais para receber TRE-515 como uma dose oral diária usando ciclos contínuos de 21 dias em níveis de dosagem escalonados, conforme descrito em.

Os indivíduos continuarão a receber TRE-515 na ausência de doença progressiva conforme definido pelo RECIST v1.1 ou toxicidade inaceitável. Após a determinação de um RP2D, outros 6 indivíduos receberão TRE-515 no RP2D para obter experiência adicional com o perfil de segurança e evidências adicionais de atividade.

Na fase de escalonamento de dose, um mínimo de 3 indivíduos serão tratados em cada coorte de dose usando um desenho de estudo de escalonamento de dose convencional de 3+3, começando na Coorte 1. Coorte (-1) representa um nível de dose de descalonamento de contingência no caso de problemas de tolerância serem encontrados na Coorte 1. Em cada coorte, 3 indivíduos serão tratados inicialmente, e cada indivíduo será TRE515-T-02, seguido por todo o período de avaliação DLT. Na ausência de um DLT nos 3 indivíduos dentro de uma coorte, o avanço da dose prosseguirá nas coortes sucessivas. Todos os indivíduos em cada coorte devem ter concluído o período de observação DLT antes que a próxima coorte de dose possa ser aberta. Dependendo da tolerância em um determinado nível de dose, os níveis de dose intermediários podem ser estudados para caracterizar DLTs mais de perto e identificar com mais precisão o MTD conforme recomendado pelo Comitê de Revisão de Segurança (SRC). Indivíduos individuais podem continuar recebendo tratamento adicional com TRE-515 até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou outro motivo para a descontinuação do tratamento.

O MTD de TRE-515 é definido como a dose mais alta na qual menos de 2 de 6 indivíduos experimentam DLT. Os indivíduos considerados avaliáveis ​​para a determinação de MTD devem ter recebido pelo menos 14 das 21 doses (67% das doses programadas) ou que tenham descontinuado o medicamento do estudo antes de 21 dias devido a um DLT. Uma dose de coorte será declarada acima do MTD se dois ou mais indivíduos demonstrarem DLT. Com a determinação de que uma dose de Coorte excede o MTD, a próxima Coorte inferior será expandida para 6 indivíduos (se ainda não tiver sido expandida para 6 indivíduos). No caso de um MTD não ser alcançado, o comitê de segurança deve definir um RP2D que seja consistente com a dose máxima tolerada administrada.

O RP2D será determinado por um SRC designado antes do início da fase de expansão da dose do estudo e não será superior ao MTD determinado na fase de escalonamento da dose do estudo. O SRC pode optar por definir um RP2D inferior ao MTD com base em uma avaliação geral da farmacocinética e dados de segurança disponíveis. O SRC pode optar por modificar o RP2D durante a fase de expansão da dose se novos dados estiverem disponíveis sugerindo uma modificação indicada. Caso o RP2D seja aumentado durante a fase de expansão da dose do estudo, os indivíduos que estão recebendo TRE-515 podem ter sua dose aumentada para o RP2D mais alto, desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

• O sujeito recebeu TRE-515 por pelo menos 3 semanas (21 dias) na dose atual
• O sujeito não está experimentando nenhuma toxicidade relacionada ao TRE-515 ≥ Grau 2
• Um escalonamento de dose para o RP2D mais alto é considerado do melhor interesse do sujeito tanto pelo investigador do sujeito quanto pelo monitor médico
• O Patrocinador concorda com o escalonamento da dose Caso o RP2D diminua durante a fase de expansão da dose do estudo, os indivíduos que atualmente recebem TRE-515 podem ter sua dose reduzida para o nível mais baixo

RP2D desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

• Uma redução de dose para o RP2D mais baixo é considerada do melhor interesse do sujeito tanto pelo investigador do sujeito quanto pelo monitor médico (os sujeitos que parecem estar se beneficiando de sua dose atual não são obrigados a reduzir a dose)
• O Patrocinador concorda com a redução da dose Indivíduos individuais podem continuar recebendo tratamento adicional com TRE-515 até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou outro motivo para a descontinuação do tratamento.