In aperto, aumento della dose con espansione per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la PK di TRE-515 in soggetti con tumori solidi

Si tratta di uno studio di fase 1, in aperto, multicentrico, non randomizzato, primo nell'uomo, di aumento della dose di TRE-515 progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità e determinare l'MTD e l'RP2D di TRE-515 somministrato per via orale come monoterapia in soggetti con malattia avanzata tumori solidi.

Le valutazioni di sicurezza includeranno eventi avversi (AE), tossicità limitanti la dose (DLT), valori clinici di laboratorio, segni vitali, peso corporeo, elettrocardiogrammi (ECG) e performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Le tossicità dose-limitanti saranno valutate nei primi 21 giorni di studio. Le analisi PK e di risposta tumorale preliminare saranno condotte durante lo studio.

Le risposte preliminari del tumore saranno valutate dal Principal Investigator (PI) sulla base dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1) utilizzando una modalità appropriata (tomografia computerizzata [CT]/risonanza magnetica [MRI]) ogni 8 settimane.

Nella fase di aumento della dose, i soggetti saranno arruolati in coorti sequenziali per ricevere TRE-515 come dose orale giornaliera utilizzando cicli continui di 21 giorni a livelli di dose crescenti, come descritto in.

I soggetti continueranno a ricevere TRE-515 in assenza di malattia progressiva come definita da RECIST v1.1 o tossicità inaccettabile. Dopo la determinazione di un RP2D, altri 6 soggetti riceveranno TRE-515 presso l'RP2D per acquisire ulteriore esperienza con il profilo di sicurezza e ulteriori prove di attività.

Nella fase di aumento della dose, un minimo di 3 soggetti saranno trattati in ciascuna coorte di dose utilizzando un disegno convenzionale dello studio di aumento della dose 3+3, a partire dalla Coorte 1. La coorte (-1) rappresenta un livello di dose di riduzione contingente nel caso in cui si riscontrino problemi di tolleranza nella coorte 1. In ciascuna coorte, 3 soggetti saranno inizialmente trattati e ogni soggetto TRE515-T-02, sarà seguito per l'intero periodo di valutazione DLT. In assenza di una DLT nei 3 soggetti all'interno di una coorte, l'avanzamento della dose procederà attraverso le coorti successive. Tutti i soggetti in ciascuna coorte devono aver completato il periodo di osservazione DLT prima che possa aprirsi la coorte della dose successiva. A seconda della tolleranza a un particolare livello di dose, i livelli di dose intermedi possono essere studiati per caratterizzare più da vicino i DLT e identificare più accuratamente l'MTD come raccomandato dal Safety Review Committee (SRC). I singoli soggetti possono continuare a ricevere un trattamento aggiuntivo con TRE-515 fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o altro motivo per l'interruzione del trattamento.

La MTD di TRE-515 è definita come la dose più alta alla quale meno di 2 soggetti su 6 manifestano DLT. I soggetti considerati valutabili per la determinazione dell'MTD devono aver ricevuto almeno 14 delle 21 dosi (67% delle dosi programmate) o che hanno interrotto il farmaco in studio prima di 21 giorni a causa di una DLT. Una dose di coorte sarà dichiarata superiore alla MTD se due o più soggetti dimostrano DLT. Con la determinazione che una dose di coorte supera l'MTD, la successiva coorte inferiore verrà estesa a 6 soggetti (se non già estesa a 6 soggetti). Nel caso in cui non venga raggiunto un MTD, il comitato per la sicurezza sceglierà di definire un RP2D coerente con la dose massima tollerata somministrata.

L'RP2D sarà determinato da un SRC nominato prima dell'inizio della fase di espansione della dose dello studio e non sarà superiore all'MTD determinato nella fase di aumento della dose dello studio. L'SRC può scegliere di definire un RP2D inferiore all'MTD sulla base di una valutazione complessiva dei dati farmacocinetici e di sicurezza disponibili. L'SRC può decidere di modificare l'RP2D durante la fase di espansione della dose se diventano disponibili nuovi dati che suggeriscono una modifica. Nel caso in cui l'RP2D venga aumentato durante la fase di espansione della dose dello studio, i soggetti che attualmente ricevono TRE-515 potrebbero avere la loro dose è aumentata al più alto RP2D a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

• Il soggetto ha ricevuto TRE-515 per almeno 3 settimane (21 giorni) alla dose corrente
• Il soggetto non presenta alcuna tossicità correlata a TRE-515 ≥ Grado 2
• Un'escalation della dose al più alto RP2D è considerata nel migliore interesse del soggetto sia dallo sperimentatore del soggetto che dal monitor medico
• Lo sponsor è d'accordo con l'aumento della dose Nel caso in cui l'RP2D venga ridotto durante la fase di espansione della dose dello studio, i soggetti che attualmente ricevono TRE-515 potrebbero avere la dose ridotta al livello più basso

RP2D a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

• Una riduzione della dose all'RP2D inferiore è considerata nel miglior interesse del soggetto sia dallo sperimentatore del soggetto che dal monitor medico (i soggetti che sembrano trarre beneficio dalla loro dose attuale non sono tenuti a ridurre la dose)
• Lo sponsor è d'accordo con la riduzione della dose I singoli soggetti possono continuare a ricevere un trattamento aggiuntivo con TRE-515 fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o altro motivo per l'interruzione del trattamento.